Piłkarską karierę Distin rozpoczął w małym amatorskim klubie Joué-lès-Tours. W 1998 roku przeszedł do Tours FC, gdzie przez rok wystąpił w 26 meczach i strzelił 3 gole. W 1999 roku trafił do Ligue 2, do zespołu FC Gueugnon. Tam także był podstawowym zawodnikiem i na koniec sezonu 1999/2000 zdobył Puchar Ligi Francuskiej. Po tym sukcesie został wypatrzony przez trenera Philippe’a Bergeroo, który ściągnął zawodnika do Paris Saint-Germain. 28 lipca 2000 Distin zadebiutował w Ligue 1 w wygranym 3:1 domowym spotkaniu z RC Strasbourg. W PSG spędził jeden sezon grając w wyjściowej jedenastce - rozegrał 28 meczów i zdobył 1 gola.
Latem 2001 Distin został wypożyczony do angielskiegoNewcastle United. W Premier League zadebiutował 15 września w wygranym 3:1 domowym spotkaniu z Manchesterem United. W „Srokach” występował na lewej obronie i rozegrał 28 spotkań. Newcastle zajęło 4. miejsce w lidze, premiowane startem w eliminacjach do Ligi Mistrzów.
W 2002 roku Distin znów zmienił barwy klubowe. Przeszedł do Manchesteru City za 4 miliony funtów, stając się najdroższym obrońcą w historii klubu. Swój pierwszy mecz w nowej drużynie zaliczył 17 sierpnia, ale uległa ona Leeds United 0:3. Od początku występował w pierwszej jedenastce „The Citizens”, a za swoją postawę w sezonie 2002/2003 został wybrany Piłkarzem Roku w swoim klubie. City zajęło 9. miejsce w lidze. W sezonie 2003/2004 Distin został wybrany kapitanem zespołu, po tym jak karierę zakończył AlgierczykAli Benarbia. W 2005 roku zajął z City 8. pozycję w Premiership.
22 maja 2007 Distin zdecydował się opuścić Manchester i na zasadzie wolnego transferu przeszedł do Portsmouth F.C., z którym podpisał 3-letni kontrakt. Został mianowany wicekapitanem zespołu. W „The Pompeys” zadebiutował 11 sierpnia w zremisowanym 2:2 meczu z Derby County. 17 maja 2008 roku zdobył swoje pierwsze trofeum w Anglii wygrywając w barwach Portsmouth FA Cup.
W sierpniu 2009 roku podpisał kontrakt z Evertonem. Otrzymał koszulkę z numerem 15 i zadebiutował w wygranym 2:1 meczu z Wigan Athletic. 7 września 2009 roku strzelił swojego pierwszego gola dla Evertonu w Lidze Europy przeciwko AEK Ateny. Pierwszego gola w Premier League dla Evertonu strzelił 16 stycznia 2011 roku z Liverpoolem. W sezonie 2011/12 został wybrany piłkarzem sezonu według kibiców Evertonu. 25 maja 2012 przedłużył kontrakt z angielskim klubem do 2013, a następnie 24 stycznia 2013 przedłużył umowę do 2014. 23 lutego rozegrał swój 400. mecz w Premier League przeciwko Norwich City na Carrow Road.
W czerwcu 2015 roku przeszedł na zasadzie wolnego transferu do AFC Bournemouth, a opuścił klub po zakończeniu sezonu.
W 2003 roku Distin reprezentował drużynę L'équipe de l'amitié(Zespół przyjaźni) w pośmiertnym meczu pożegnalnym swojego byłego kolegi z Manchesteru City, Marca-Viviena Foe, przeciwko reprezentacji Kamerunu.
Po zakończeniu kariery sportowej zrobił sobie przerwę od gry, po czym założył własną firmę zajmującą się siłą i kondycją o nazwie Aventus15 z siedzibą w Bournemouth. Firma ta skupia się na graczach, którzy chcą uzyskać przewagę kondycyjną podczas treningów przedsezonowych.
W 2022 roku ogłosił, że przejedzie rowerem 1300 kilometrów z południa Anglii do Saint-Tropez, aby zebrać fundusze na pomoc Ukrainie.
Obecnie pracuje również jako konsultant sportowy dla agencji sportowej i okazjonalnie pojawia się jako ekspert w malezyjskim kanale sportowym Astro SuperSport.
↑Par Laurent Perrin Le 29 octobre 2000 à 00h00, La leçon de vie de Sylvain Distin [online], leparisien.fr, 29 października 2000 [dostęp 2026-05-05](fr.).