Pracę zawodową podjął w urzędzie kanclerza Austrii, w 1959 został zatrudniony w austriackiej służbie dyplomatycznej. Został austriackim przedstawicielem przy OEEC w Paryżu. Od 1962 attaché handlowy w Waszyngtonie, a od 1966 sekretarz osobisty kanclerzaJosefa Klausa. W 1969 został konsulem generalnym Austrii w Los Angeles. Od 1974 był odpowiedzialny za przeniesienie do Wiednia siedzib kilku agend ONZ. W 1978 powołany na ambasadora Austrii przy Organizacji Narodów Zjednoczonych, a następnie od 1982 pełnił funkcję ambasadora Austrii w Stanach Zjednoczonych. W 1987 został sekretarzem generalnym w Ministerstwie Spraw Zagranicznych (najwyższym urzędnikiem ministerstwa).
W 1992 otrzymał nominację na stanowisko prezydenta Austrii z ramienia Austriackiej Partii Ludowej. W pierwszej turze wyborów z wynikiem 37,2% głosów zajął drugie miejsce za socjaldemokratą Rudolfem Streicherem. W drugiej turze głosowanie otrzymał 56,9% głosów, pokonując swojego kontrkandydata. Jako następca Kurta Waldheima objął urząd prezydenta 8 lipca 1992. W wyborach w 1998 z powodzeniem ubiegał się o reelekcję, wygrywając w pierwszej turze z wynikiem 63,4% głosów (drugie miejsce zajęła wówczas Gertraud Knoll, którą poparło 13,6% głosujących). Jego druga i ostatnia kadencja upływała 8 lipca 2004. Thomas Klestil jednak zmarł na zawał serca dwa dni przed tą datą. 9 lipca 2004 został pochowany w krypcie prezydenckiej na Cmentarzu Centralnym w Wiedniu.