Dosulepina

Dosulepina
Nomes
Nome IUPAC (3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzothiepin-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amine
Outros nomes Dotiepina, IZ-914, KS-1596
Dosulepina
Identificadores
Número CAS 113-53-1
PubChem 5284550
DrugBank DB09167
KEGG D07872
ChEBI 36803
Código ATC N06AA16
SMILES
 
  • CN(C)CC/C=C/1\C2=CC=CC=C2CSC3=CC=CC=C31
InChI
 
  • InChI=1S/C19H21NS/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3/b17-11+
Dosulepina
Propriedades
Fórmula química C19H21NS
Massa molar 295.442 g mol-1
Dosulepina
Farmacologia
Biodisponibilidade 30%
Via(s) de administração Oral
Metabolismo Hepático (N-desmetilação, oxidação, glucuronidação)
Meia-vida biológica Dotiepina: 14.4–23.9 horas
Sulfóxido de dotiepina: 22.7–25.5 horas
Nordiaden: 34.7–45.7 horas
Sulfóxido de nordiaden: 24.2–33.5 horas
Ligação plasmática 84%
Excreção Urina: 56%
Fezes: 15%
Riscos na gravidez
e lactação		 ?(AU)
Dosulepina
Compostos relacionados
Compostos relacionados Nordiaden, sulfóxido de nordiaden, conjugados de glucuronida
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Comportamento de fases
Sólido, líquido e gás
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão.
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Dosulepina, também conhecida como dotiepina, é um antidepressivo tricíclico (ADT) utilizado no tratamento da depressão. A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no Reino Unido, mas não é mais usado amplamente devido à sua toxicidade relativamente alta em termos de risco de overdose sem vantagens terapêuticas relevantes quando comparada a outros antidepressivos tricíclicos. Ela atua como um inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos anti-histamínicos, antiadrenérgicos, antisserotonérgicos, anticolinérgicos e também atua como bloqueador os canais de sódio.

Usos médicos

A dosulepina é usada no tratamento do transtorno depressivo maior. Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano.

Contraindicações

As contraindicações incluem:

Efeitos colaterais

Efeitos adversos comuns:

Efeitos adversos menos comuns:

  • Distúrbios de concentração
  • Delírios
  • Alucinações
  • Ansiedade
  • Fadiga
  • Dores de cabeça
  • Inquietação
  • Excitação
  • Insônia
  • Hipomania
  • Pesadelos
  • Neuropatia periférica
  • Ataxia
  • Íleo paralítico
  • Hipertensão
  • Bloqueio cardíaco
  • Infarto do miocárdio
  • Ginecomastia (inchaço do tecido mamário em homens)
  • Edema testicular
  • Impotência
  • Aflição epigástrica
  • Cólicas abdominais
  • Inchaços de parótida
  • Diarreia
  • Estomatite (inchaço da boca)
  • Língua negra pilosa
  • Alterações no paladar
  • Icterícia colestática
  • Função hepática anormal
  • Hepatite (inchaço do fígado)
  • Erupção cutânea
  • Fotossensibilidade
  • Bolhas na pele
  • Edema angioneurotico
  • Perda de peso
  • Frequência urinária
  • Midríase
  • Ganho de peso
  • Hiponatremia (baixo teor de sódio no sangue)
  • Distúrbios do movimento
  • Dispepsia (indigestão)
  • Aumento da pressão intraocular
  • Mudanças nos níveis de açúcar no sangue
  • Trombocitopenia (um número anormalmente baixo de plaquetas no sangue. Isso o torna mais suscetível a sangramentos)
  • Eosinofilia (um número anormalmente alto de eosinófilos no sangue)
  • Agranulocitose (um número perigosamente baixo de glóbulos brancos no sangue, deixando um aberto a infecções potencialmente fatais)
  • Galactorreia (lactação não associada à amamentação e lactação)

Intoxicação e overdose

Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricíclicos. No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs. O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina. A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular.

Interações medicamentosas

A dosulepina potencializa os efeitos do álcool, e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação. Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros depressores do sistema nervoso central (SNC). A guanetidina e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitos bloqueados pela ação da dosulepina. Os simpaticomiméticos podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina. Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas. Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com diuréticos . Os anticonvulsivantes também podem ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta diminui o limiar convulsivo.

Farmacologia

Farmacodinâmica

Dosulepina (e metabólito)
Sítio de ligação DSP NTD Espécies Ref
SERT 8,6-78 192 Humano/rato
NET 46-70 25 Humano/rato
DAT 5,310 2,539 Humano/rato
5-HT1A 4.004 2.623 Rato
5-HT2A 152 141 Rato
α1 419 950 Rato
α2 2.400 ND Humano
H1 3,6–4 25 Humano/rato
mAChPor extenso: Receptor muscarínico de acetilcolina 25-26 110 Humano/rato
M1 18 SD Humano
H2 109 SD Humano
M3 38 ND Humano
M4 61 ND Humano
M5 92 SD Humano
Os valores são Ki (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao sítio receptor.

A dosulepina é um antagonista do receptor de serotonina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo, portanto, como um ISRSN. Também atua como antagonista do receptor de histamina H1, receptor adrenérgico alfa 1, receptores 5-HT2, receptores muscarínicos (mACh), bem como também age como bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs). Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da recaptação da noradrenalina e, possivelmente, também da serotonina.

A dosulepina tem três metabólitos, nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm meia-vida biológica mais longa do que a própria dosulepina. No entanto, enquanto o nordiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similir, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida. Os metabólitos sulfóxidos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina.

Em comparação à dosulepina, o nordiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, anti-histamínico e anticolinérgico e maior potência como Inibidor de recaptação de noradrenalina, de forma semelhante a outros ADTs de amina secundária. Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos terapêuticos da dosulepina.

Farmacocinética

A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden. As concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279 n /mL (103-944 nmol/L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral. É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica . Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e meia-vida biológica de aproximadamente 51 horas.

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