Excitotoxicidade

Na esclerose lateral amiotrófica (ELA), neurônios motores do hipoglosso apresentam baixa capacidade de tamponamento de cálcio (Ca²⁺), o que expõe as mitocôndrias a sobrecarga de Ca²⁺. Em condições normais, o glutamato ativa canais que aumentam levemente o cálcio intracelular, controlado pelos transportadores EAAT1 e EAAT2. Na ELA, alterações nos canais de glutamato causam entrada excessiva de Ca²⁺, gerando estresse mitocondrial e produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), que inibem a função do EAAT2. Isso eleva ainda mais o glutamato sináptico e o Ca²⁺, agravando a vulnerabilidade dos neurônios motores.
Baixa capacidade de modulação de Ca²⁺ e excitotoxicidade sob estresse fisiológico e condições fisiopatológicas em neurônios motores. A baixa capacidade de regulação de Ca²⁺ nos neurônios motores do hipoglosso vulneráveis à esclerose lateral amiotrófica expõe as mitocôndrias a cargas mais elevadas de Ca²⁺ em comparação com células altamente moduladas. Em condições fisiológicas normais, a liberação do neurotransmissor glutamato ativa os canais dos receptores NMDA e AMPA, bem como os canais de cálcio dependentes de voltagem, promovendo um aumento na liberação de glutamato. Esse glutamato é recaptado pelos transportadores EAAT1 e EAAT2, resultando em um leve aumento nos níveis intracelulares de cálcio, que pode ser tamponado pela célula. Uma disfunção nos canais dos receptores de glutamato leva a uma alta condutância de cálcio, resultando em cargas elevadas de Ca²⁺ e aumento do risco de dano mitocondrial. Esse processo desencadeia a produção mitocondrial de espécies reativas de oxigênio, que inibem a função do transportador glial EAAT2. Isso leva a um aumento adicional na concentração de glutamato na fenda sináptica e a novos aumentos nos níveis de cálcio pós-sináptico, contribuindo para a vulnerabilidade seletiva dos neurônios motores.

Excitotoxicidade é um processo patológico caracterizado pela lesão ou morte de neurônios (células do sistema nervoso), desencadeada pela estimulação excessiva de receptores de glutamato, um dos principais neurotransmissores excitatórios do sistema nervoso central. Dependendo da intensidade e duração do estímulo nocivo, a excitotoxicidade pode ativar diferentes vias de morte celular. Entre os mecanismos envolvidos, destacam-se a necrose, marcada por um colapso celular agudo, desorganizado e inflamatório, e a apoptose, que corresponde a uma forma de morte celular programada, energeticamente regulada, ordenada e não inflamatória. Além disso, podem ocorrer formas intermediárias e híbridas, como a necroptose, um tipo de necrose controlada por vias genéticas específicas, e a autofagia disfuncional, na qual o sistema de reciclagem intracelular é acionado de maneira excessiva ou ineficiente, contribuindo para a degeneração celular.

A excitotoxicidade ocorre quando receptores para o neurotransmissor excitatório glutamato (receptores de glutamato), como os receptores NMDA e AMPA, são ativados de forma excessiva devido à liberação exacerbada de glutamato, fenômeno referido como tempestade glutamatérgica. Essa ativação desregulada permite a entrada anormal de íons cálcio (Ca2+) e sódio (Na⁺) na célula, desencadeando uma cascata de eventos citotóxicos que levam à degeneração e morte neuronal. O influxo de Ca2+ nas células ativa certas enzimas, incluindo fosfolipases, endonucleases e proteases tais como calpaína. Estas enzimas passam a danificar estruturas celulares tais como componentes do citoesqueleto, membrana e DNA. O mecanismo da excitotoxicidade é particularmente relevante nas sinapses entre as células ciliadas internas da cóclea e as fibras do nervo auditivo, onde a excitotoxicidade induzida por exposição a sons intensos (trauma acústico ou perda auditiva induzida por ruído) ou por agentes ototóxicos pode causar lesão sináptica e perda auditiva sensorioneural ou perda auditiva retrococlear.

Excitotoxicidade coclear

No contexto da audiologia e farmacologia coclear (ramo da farmacologia que estuda a ação de fármacos na cóclea, estrutura da orelha interna) e do trauma acústico (dano auditivo provocado por exposição a sons de alta intensidade que pode induzir perda auditiva), a excitotoxicidade refere-se especificamente aos danos causados pela superativação dos receptores glutamatérgicos (receptores ativados por glutamato) nas sinapses entre as células ciliadas internas da cóclea (células sensoriais responsáveis pela conversão de estímulos sonoros em sinais elétricos) e as fibras do nervo auditivo (vestibulococlear).

Durante episódios de exposição a sons de alta intensidade ou prolongada duração, há liberação exacerbada de glutamato pelas células sensoriais auditivas, o que provoca a ativação contínua de receptores do tipo NMDA (N-metil-D-aspartato, um subtipo de receptor glutamatérgico envolvido na transmissão sináptica e plasticidade neuronal) e AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico, outro subtipo de receptor glutamatérgico responsável pela mediação rápida da transmissão excitatória) nas terminações nervosas pós-sinápticas (segmento da sinapse que recebe o sinal químico).

Essa ativação excessiva resulta na entrada desregulada de íons cálcio (Ca²⁺) e sódio (Na⁺), desencadeando uma cascata de eventos citotóxicos (mecanismos que levam à morte celular) que incluem estresse oxidativo (acúmulo de espécies reativas de oxigênio que danificam as células), comprometimento mitocondrial (disfunção das mitocôndrias, organelas responsáveis pela produção de energia celular) e ativação de mecanismos apoptóticos (processos que levam à morte celular programada). Como consequência, ocorrem lesões sinápticas (danos às conexões entre os neurônios) e degeneração celular das fibras neuronais auditivas, mesmo na ausência de danos aparentes às células ciliadas, levando a um quadro conhecido como sinaptopatia coclear (condição caracterizada pela perda ou disfunção das sinapses entre células ciliadas e neurônios auditivos).

A excitotoxicidade também está relacionada à ototoxicidade (danos às estruturas da orelha interna causados por substâncias químicas ou medicamentos), que se refere aos efeitos tóxicos de substâncias químicas ou fármacos sobre as estruturas da orelha interna, incluindo a cóclea e o vestíbulo (estrutura da orelha interna responsável pelo equilíbrio). Alguns agentes ototóxicos, como certos antibióticos aminoglicosídeos (classe de antibióticos com potencial tóxico para as células sensoriais da cóclea) e drogas quimioterápicas (medicamentos usados no tratamento de câncer), podem intensificar ou desencadear mecanismos excitotóxicos por meio da modulação anormal da liberação de glutamato, ou da sensibilidade dos receptores sinápticos, exacerbando os efeitos deletérios sobre os neurônios auditivos.

A excitotoxicidade representa um importante elo fisiopatológico (mecanismo de desenvolvimento de doenças) entre lesões traumáticas, químicas e farmacológicas que comprometem a integridade do sistema auditivo periférico (parte do sistema auditivo que inclui a orelha interna e o nervo auditivo), sendo considerada um alvo central em estratégias terapêuticas voltadas à prevenção ou tratamento de perdas auditivas induzidas por trauma acústico, ou ototoxicidade.

A Wikiversidade possui recursos de aprendizagem relacionados a Excitotoxicidade.

Ver também

Referências

  1. ↑ Jaiswal, Manoj Kumar; Zech, Wolf-Dieter; Goos, Miriam; Leutbecher, Christine; Ferri, Alberto; Zippelius, Annette; Carrì, Maria Teresa; Nau, Roland; Keller, Bernhard U. (22 de junho de 2009). «Impairment of mitochondrial calcium handling in a mtSOD1 cell culture model of motoneuron disease». BMC Neuroscience (1). 64 páginas. ISSN 1471-2202. PMC 2716351Acessível livremente. PMID 19545440. doi:10.1186/1471-2202-10-64. Consultado em 7 de agosto de 2025
  2. 1 2 3 4 5 Prasher, Deepak; Canlon, Barbara (1999). Cochlear Pharmacology and Noise Trauma (em inglês). Londres: NRN Publications. ISBN 978-1-901747-00-3
  3. 1 2 3 Pujol, RéMy; Puel, Jean‐Luc (novembro de 1999). «Excitotoxicity, Synaptic Repair, and Functional Recovery in the Mammalian Cochlea: A Review of Recent Findings». Annals of the New York Academy of Sciences (em inglês) (1): 249–254. ISSN 0077-8923. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb08646.x. Consultado em 20 de junho de 2025
  4. 1 2 Puel, J. L.; d'Aldin, C.; Ruel, J.; Ladrech, S.; Pujol, R. (março de 1997). «Synaptic repair mechanisms responsible for functional recovery in various cochlear pathologies». Acta Oto-Laryngologica (2): 214–218. ISSN 0001-6489. PMID 9105452. doi:10.3109/00016489709117773. Consultado em 20 de junho de 2025
  5. 1 2 3 Puel, J. L.; Pujol, R.; Tribillac, F.; Ladrech, S.; Eybalin, M. (8 de março de 1994). «Excitatory amino acid antagonists protect cochlear auditory neurons from excitotoxicity». The Journal of Comparative Neurology (2): 241–256. ISSN 0021-9967. PMID 7512999. doi:10.1002/cne.903410209. Consultado em 20 de junho de 2025
  6. 1 2 Pujol, R.; Puel, J. L.; Gervais d'Aldin, C.; Eybalin, M. (maio de 1993). «Pathophysiology of the glutamatergic synapses in the cochlea». Acta Oto-Laryngologica (3): 330–334. ISSN 0001-6489. PMID 8100108. doi:10.3109/00016489309135819. Consultado em 20 de junho de 2025
  7. ↑ Lipton, Stuart A.; Nicotera, Pierluigi (1 de setembro de 1998). «■ REVIEW : Excitotoxicity, Free Radicals, Necrosis, and Apoptosis». The Neuroscientist (em inglês) (5): 345–352. ISSN 1073-8584. doi:10.1177/107385849800400516. Consultado em 20 de junho de 2025
  8. ↑ Gwag, B. J; Koh, J. Y; DeMaro, J. A; Ying, H. S; Jacquin, M; Choi, D. W (21 de fevereiro de 1997). «Slowly triggered excitotoxicity occurs by necrosis in cortical cultures». Neuroscience (2): 393–401. ISSN 0306-4522. doi:10.1016/S0306-4522(96)00473-3. Consultado em 20 de junho de 2025
  9. ↑ Arrazola, Macarena S.; Court, Felipe A. (agosto de 2019). «Compartmentalized necroptosis activation in excitotoxicity-induced axonal degeneration: a novel mechanism implicated in neurodegenerative disease pathology». Neural Regeneration Research (8): 1385–1386. ISSN 1673-5374. PMC 6524512Acessível livremente. PMID 30964063. doi:10.4103/1673-5374.253520. Consultado em 20 de junho de 2025
  10. 1 2 3 Rybak, Leonard P.; Talaska, Andra E.; Schacht, Jochen (2008). Schacht, Jochen; Popper, Arthur N.; Fay, Richard R., eds. «Drug-Induced Hearing Loss». Boston, MA: Springer US (em inglês): 219–256. ISBN 978-0-387-72561-1. doi:10.1007/978-0-387-72561-1_8. Consultado em 20 de junho de 2025
  11. 1 2 Bertheloot, Damien; Latz, Eicke; Franklin, Bernardo S. (maio de 2021). «Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death». Cellular & Molecular Immunology (em inglês) (5): 1106–1121. ISSN 2042-0226. doi:10.1038/s41423-020-00630-3. Consultado em 20 de junho de 2025
  12. 1 2 Dong, Xiao-xia; Wang, Yan; Qin, Zheng-hong (abril de 2009). «Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases». Acta Pharmacologica Sinica (4): 379–387. ISSN 1745-7254. PMC 4002277Acessível livremente. PMID 19343058. doi:10.1038/aps.2009.24. Consultado em 20 de junho de 2025
  13. 1 2 Bertheloot, Damien; Latz, Eicke; Franklin, Bernardo S. (maio de 2021). «Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death». Cellular & Molecular Immunology (em inglês) (5): 1106–1121. ISSN 2042-0226. doi:10.1038/s41423-020-00630-3. Consultado em 20 de junho de 2025
  14. ↑ Belov Kirdajova, Denisa; Kriska, Jan; Tureckova, Jana; Anderova, Miroslava (19 de março de 2020). «Ischemia-Triggered Glutamate Excitotoxicity From the Perspective of Glial Cells». Frontiers in Cellular Neuroscience (em inglês). ISSN 1662-5102. PMC 7098326Acessível livremente. PMID 32265656. doi:10.3389/fncel.2020.00051. Consultado em 20 de junho de 2025
  15. ↑ Tavassoly, I.; Parmar, J.; Shajahan-Haq, A. N.; Clarke, R.; Baumann, W. T.; Tyson, J. J. (7 de maio de 2015), Dynamic Modeling of the Interaction Between Autophagy and Apoptosis in Mammalian Cells, doi:10.48550/arXiv.1312.7149, consultado em 20 de junho de 2025
  16. ↑ Young, Eric D. (1 de agosto de 2013). «Which neurons survive the glutamate storm?». Journal of Neurophysiology (em inglês) (3): 575–576. ISSN 0022-3077. doi:10.1152/jn.00292.2013. Consultado em 20 de junho de 2025
  17. 1 2 Rao, Vikram R.; Finkbeiner, Steven (1 de junho de 2007). «NMDA and AMPA receptors: old channels, new tricks». Trends in Neurosciences (em inglês) (6): 284–291. ISSN 0166-2236. PMID 17418904. doi:10.1016/j.tins.2007.03.012. Consultado em 20 de junho de 2025
  18. ↑ Jaiswal MK, Zech WD, Goos M, Leutbecher C, Ferri A, Zippelius A, Carrì MT, Nau R, Keller BU (2009). «Impairment of mitochondrial calcium handling in a mtSOD1 cell culture model of motoneuron disease». BMC Neurosci. 10. 64 páginas. PMC 2716351Acessível livremente. PMID 19545440. doi:10.1186/1471-2202-10-64
  19. ↑ Manev H, Favaron M, Guidotti A, Costa E (julho de 1989). «Delayed increase of Ca2+ influx elicited by glutamate: role in neuronal death». Molecular Pharmacoloy. 36 (1): 106–112. PMID 2568579
  20. 1 2 Pujol, R.; Puel, J.L. (1993). «Excitotoxicity, synaptic repair, and functional recovery in the mammalian cochlea: a review». Acta Otolaryngologica Supplementum. 505: 120–122. PMID 8128813
  21. 1 2 Reijntjes, Daniël O. J.; Pyott, Sonja J. (junho de 2016). «The afferent signaling complex: Regulation of type I spiral ganglion neuron responses in the auditory periphery». Hearing Research: 1–16. ISSN 1878-5891. PMID 27018296. doi:10.1016/j.heares.2016.03.011. Consultado em 20 de junho de 2025
  22. ↑ Dallos, Peter; Popper, Arthur N.; Fay, Richard R., eds. (1996). The Cochlea. Col: Springer Handbook of Auditory Research (em inglês). 8. New York, NY: Springer New York. Consultado em 20 de junho de 2025
  23. 1 2 Wang, Yong; Hirose, Keiko; Liberman, M. Charles (1 de setembro de 2002). «Dynamics of Noise-Induced Cellular Injury and Repair in the Mouse Cochlea». Journal of the Association for Research in Otolaryngology (em inglês) (3): 248–268. ISSN 1525-3961. PMC 3202415Acessível livremente. PMID 12382101. doi:10.1007/s101620020028. Consultado em 20 de junho de 2025
  24. 1 2 Henderson, Donald; Subramaniam, Malini; Boettcher, Flint A. (junho de 1993). «Individual Susceptibility to Noise-Induced Hearing loss: An Old Topic Revisited». Ear and Hearing (em inglês) (3). 152 páginas. ISSN 1538-4667. doi:10.1097/00003446-199306000-00002. Consultado em 20 de junho de 2025
  25. ↑ Puel, Jean-Luc (1 de dezembro de 1995). «Chemical synaptic transmission in the cochlea». Progress in Neurobiology (6): 449–476. ISSN 0301-0082. doi:10.1016/0301-0082(95)00028-3. Consultado em 20 de junho de 2025
  26. 1 2 Chen, Guang-Di; Fechter, Laurence D (1 de março de 2003). «The relationship between noise-induced hearing loss and hair cell loss in rats». Hearing Research (1): 81–90. ISSN 0378-5955. doi:10.1016/S0378-5955(02)00802-X. Consultado em 20 de junho de 2025
  27. ↑ Syka, Josef; Merzenich, Michael M., eds. (2005). «Plasticity and Signal Representation in the Auditory System». SpringerLink (em inglês). doi:10.1007/b100827. Consultado em 20 de junho de 2025
  28. ↑ Ruel, J.; Pujol, R.; Gervais d'Aldin, C.; Puel, J.L. (1999). «Excitotoxicity and repair of cochlear synapses after noise-trauma induced hearing loss». NeuroReport. 10 (15): 3169–3175. PMID 10549806
  29. ↑ Kujawa, Sharon G.; Liberman, M. Charles (11 de novembro de 2009). «Adding Insult to Injury: Cochlear Nerve Degeneration after "Temporary" Noise-Induced Hearing Loss». Journal of Neuroscience (em inglês) (45): 14077–14085. ISSN 0270-6474. PMC 2812055Acessível livremente. PMID 19906956. doi:10.1523/JNEUROSCI.2845-09.2009. Consultado em 20 de junho de 2025
  30. ↑ Fetoni, A. R.; Rolesi, R.; Paciello, F.; Eramo, S. L. M.; Grassi, C.; Troiani, D.; Paludetti, G. (1 de dezembro de 2016). «Styrene enhances the noise induced oxidative stress in the cochlea and affects differently mechanosensory and supporting cells». Free Radical Biology and Medicine: 211–225. ISSN 0891-5849. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.014. Consultado em 20 de junho de 2025
  31. 1 2 Haryuna, Tengku Siti Hajar; Fauziah, Dyah; Anggraini, Sari; Harahap, M. Pahala Hanafi; Harahap, Juliandi (janeiro de 2022). «Antioxidant Effect of Curcumin on the Prevention of Oxidative Damage to the Cochlea in an Ototoxic Rat Model Based on Malondialdehyde Expression». International Archives of Otorhinolaryngology (em inglês) (01): e119–e124. ISSN 1809-9777. PMC 8789483Acessível livremente. PMID 35096168. doi:10.1055/s-0040-1722161. Consultado em 20 de junho de 2025
  32. ↑ Henderson, Donald; Bielefeld, Eric C.; Harris, Kelly Carney; Hu, Bo Hua (fevereiro de 2006). «The Role of Oxidative Stress in Noise-Induced Hearing Loss». Ear and Hearing (em inglês) (1). 1 páginas. ISSN 1538-4667. doi:10.1097/01.aud.0000191942.36672.f3. Consultado em 20 de junho de 2025
  33. ↑ Kujawa, S.G.; Liberman, M.C. (2015). «Cochlear synaptopathy in acquired sensorineural hearing loss: Manifestations and mechanisms». Hearing Research. 330: 191–199. PMID 25769437. doi:10.1016/j.heares.2015.02.009
  34. ↑ Liberman, M. Charles; Kujawa, Sharon G. (1 de junho de 2017). «Cochlear synaptopathy in acquired sensorineural hearing loss: Manifestations and mechanisms». Hearing Research. Noise in the Military: 138–147. ISSN 0378-5955. PMC 5438769Acessível livremente. PMID 28087419. doi:10.1016/j.heares.2017.01.003. Consultado em 20 de junho de 2025
  35. ↑ Shi, Lijuan; Chang, Ying; Li, Xiaowei; Aiken, Steve; Liu, Lijie; Wang, Jian (2016). «Cochlear Synaptopathy and Noise-Induced Hidden Hearing Loss». Neural Plasticity (em inglês) (1). 6143164 páginas. ISSN 1687-5443. PMC 5050381Acessível livremente. PMID 27738526. doi:10.1155/2016/6143164. Consultado em 20 de junho de 2025
  36. 1 2 Rybak, Leonard P.; Whitworth, Craig A. (1 de outubro de 2005). «Ototoxicity: therapeutic opportunities». Drug Discovery Today (19): 1313–1321. ISSN 1359-6446. doi:10.1016/S1359-6446(05)03552-X. Consultado em 20 de junho de 2025
  37. 1 2 Schacht, Jochen; Talaska, Andra E.; Rybak, Leonard P. (2012). «Cisplatin and Aminoglycoside Antibiotics: Hearing Loss and Its Prevention». The Anatomical Record (em inglês) (11): 1837–1850. ISSN 1932-8494. PMC 3596108Acessível livremente. PMID 23045231. doi:10.1002/ar.22578. Consultado em 20 de junho de 2025
  38. ↑ Schacht, J.; Talaska, A.E.; Rybak, L.P. (2012). «Development of otoprotective drugs: current status and future challenges». Expert Opinion on Drug Discovery. 7 (5): 503–512. PMID 22468840. doi:10.1517/17460441.2012.681400
  39. ↑ Campbell, Kathleen C. M.; Rybak, Leonard P.; Meech, Robert P.; Hughes, Larry (1 de dezembro de 1996). «d-Methionine provides excellent protection from cisplatin ototoxicity in the rat». Hearing Research (1): 90–98. ISSN 0378-5955. doi:10.1016/S0378-5955(96)00152-9. Consultado em 20 de junho de 2025
  40. ↑ Rybak, Leonard P; Mukherjea, Debashree; Jajoo, Sarvesh; Ramkumar, Vickram (2009). «Cisplatin Ototoxicity and Protection: Clinical and Experimental Studies». The Tohoku Journal of Experimental Medicine (3): 177–186. PMC 2927105Acessível livremente. PMID 19851045. doi:10.1620/tjem.219.177. Consultado em 20 de junho de 2025
  41. ↑ Wang, Jing; Ladrech, Sabine; Pujol, Remy; Brabet, Philippe; Van De Water, Thomas R.; Puel, Jean-Luc (16 de dezembro de 2004). «Caspase Inhibitors, but not c-Jun NH2-Terminal Kinase Inhibitor Treatment, Prevent Cisplatin-Induced Hearing Loss». Cancer Research (24): 9217–9224. ISSN 0008-5472. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1581. Consultado em 20 de junho de 2025