Nusinersen

Nusinersen
Nomes
Nome IUPAC all-P-ambo-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-P-tioadenilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-P-tioadenilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-P-tioadenilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-P-tioadenilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-P-tioguanilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)-P-tioguanilil-(3'→5')-2'-O-(2-metoxietil)guanosina
Outros nomes Spinraza, IONIS-SMNRx, ISIS-SMNRx
Nusinersen
Identificadores
Número CAS 1258984-36-9
PubChem 124037382
DrugBank DB13161
ChemSpider 34983394
KEGG D10881
SMILES
 
  • Cc1cn(c(=O)[nH]c1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)OP(=S)(O)OC[C@@H]3[C@H]([C@H]([C@@H](O3)n4cc(c(nc4=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]5[C@H]([C@H]([C@@H](O5)n6cnc7c6ncnc7N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]8[C@H]([C@H]([C@@H](O8)n9cc(c(nc9=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)O)OCCOC
InChI
 
  • InChI=1S/C234H340N61O128P17S17/c1-106-66-278(224(308)261-178(106)235)205-162(356-50-32-338-14)144(119(391-205)79-373-425(320,442)407-143-117(77-296)389-204(161(143)355-49-31-337-13)282-70-110(5)193(298)271-228(282)312)410-431(326,448)383-89-129-154(172(366-60-42-348-24)215(401-129)289-99-254-135-182(239)246-95-250-186(135)289)419-436(331,453)379-81-121-145(163(357-51-33-339-15)206(393-121)279-67-107(2)179(236)262-225(279)309)408-426(321,443)375-83-123-149(167(361-55-37-343-19)210(395-123)284-72-112(7)195(300)273-230(284)314)413-429(324,446)378-86-125-150(168(362-56-38-344-20)211(397-125)285-73-113(8)196(301)274-231(285)315)414-430(325,447)377-85-124-148(166(360-54-36-342-18)209(396-124)283-71-111(6)194(299)272-229(283)313)412-428(323,445)374-80-120-147(165(359-53-35-341-17)208(392-120)281-69-109(4)181(238)264-227(281)311)411-432(327,449)384-90-130-155(173(367-61-43-349-25)216(402-130)290-100-255-136-183(240)247-96-251-187(136)290)420-437(332,454)381-87-127-152(170(364-58-40-346-22)213(399-127)287-75-115(10)198(303)276-233(287)317)415-433(328,450)385-91-131-157(175(369-63-45-351-27)218(403-131)292-102-257-138-185(242)249-98-253-189(138)292)422-440(335,457)386-92-132-156(174(368-62-44-350-26)217(404-132)291-101-256-137-184(241)248-97-252-188(137)291)421-438(333,455)382-88-128-153(171(365-59-41-347-23)214(400-128)288-76-116(11)199(304)277-234(288)318)417-435(330,452)388-94-134-159(177(371-65-47-353-29)220(406-134)295-105-260-141-192(295)267-223(245)270-202(141)307)423-439(334,456)380-82-122-146(164(358-52-34-340-16)207(394-122)280-68-108(3)180(237)263-226(280)310)409-427(322,444)376-84-126-151(169(363-57-39-345-21)212(398-126)286-74-114(9)197(302)275-232(286)316)416-434(329,451)387-93-133-158(176(370-64-46-352-28)219(405-133)294-104-259-140-191(294)266-222(244)269-201(140)306)418-424(319,441)372-78-118-142(297)160(354-48-30-336-12)203(390-118)293-103-258-139-190(293)265-221(243)268-200(139)305/h66-76,95-105,117-134,142-177,203-220,296-297H,30-65,77-94H2,1-29H3,(H,319,441)(H,320,442)(H,321,443)(H,322,444)(H,323,445)(H,324,446)(H,325,447)(H,326,448)(H,327,449)(H,328,450)(H,329,451)(H,330,452)(H,331,453)(H,332,454)(H,333,455)(H,334,456)(H,335,457)(H2,235,261,308)(H2,236,262,309)(H2,237,263,310)(H2,238,264,311)(H2,239,246,250)(H2,240,247,251)(H2,241,248,252)(H2,242,249,253)(H,271,298,312)(H,272,299,313)(H,273,300,314)(H,274,301,315)(H,275,302,316)(H,276,303,317)(H,277,304,318)(H3,243,265,268,305)(H3,244,266,269,306)(H3,245,267,270,307)/t117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,127-,128-,129-,130-,131-,132-,133-,134-,142-,143-,144-,145-,146-,147-,148-,149-,150-,151-,152-,153-,154-,155-,156-,157-,158-,159-,160-,161-,162-,163-,164-,165-,166-,167-,168-,169-,170-,171-,172-,173-,174-,175-,176-,177-,203-,204-,205-,206-,207-,208-,209-,210-,211-,212-,213-,214-,215-,216-,217-,218-,219-,220-,424?,425?,426?,427?,428?,429?,430?,431?,432?,433?,434?,435?,436?,437?,438?,439?,440?/m1/s1
    Key:WWFDJIVIDXJAQR-FFWSQMGZSA-N
Nusinersen
Farmacologia
Biodisponibilidade 100% (intratecal)
Metabolismo Hidrólise mediada por exonuclease (3' e 5')
Meia-vida biológica 135–177 dias (no LCR), 63–87 dias (no plasma)
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão.
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Alerta sobre risco à saúde.

Nusinersen, comercializado como Spinraza, é um medicamento usado no tratamento da atrofia muscular espinhal (AME), um raro distúrbio neuromuscular. Em dezembro de 2016, tornou-se o primeiro medicamento aprovado usado no tratamento deste distúrbio.

Como a condição que trata é tão rara, o nusinersen tem a chamada designação de "medicamento órfão" nos Estados Unidos e na União Europeia.

Usos médicos

O medicamento é usado para tratar a atrofia muscular espinhal associada a uma mutação no gene SMN1. É administrado diretamente no sistema nervoso central (SNC) por meio de injeção intratecal.

Em ensaios clínicos, o medicamento interrompeu a progressão da doença. Em cerca de 60% dos bebês afetados pela atrofia muscular espinhal tipo 1, melhora a função motora.

Efeitos colaterais

Pessoas tratadas com nusinersen tiveram um risco aumentado de infecções respiratórias superiores e inferiores e congestão, infecções de ouvido, constipação, aspiração pulmonar, dentição e escoliose. Há um risco de que o crescimento de bebês e crianças possa ser atrofiado. Em indivíduos mais velhos em ensaios clínicos, os eventos adversos mais comuns foram dor de cabeça, dor nas costas e outros efeitos adversos da injeção espinhal, como cefaleia pós-punção dural.

Embora não observado nos pacientes em ensaios, uma redução nas plaquetas, bem como um risco de dano renal, são riscos teóricos para medicamentos antissenso e, portanto, as plaquetas e a função renal devem ser monitoradas durante o tratamento.

Em 2018, surgiram vários casos de hidrocefalia em crianças e adultos tratados com nusinersen; permanece incerto se isso estava relacionado ao medicamento.

Farmacologia

A atrofia muscular espinhal é causada por mutações de perda de função no gene SMN1, que codifica a proteína neuronal de sobrevivência motora (SMN). As pessoas sobrevivem devido às baixas quantidades da proteína SMN produzida pelo gene SMN2. O nusinersen modula o splicing alternativo do gene SMN2, convertendo-o funcionalmente no gene SMN1, aumentando assim o nível da proteína SMN no SNC.

O medicamento distribui-se para o SNC e tecidos periféricos.

A meia-vida é estimada em 135 a 177 dias no líquido cefalorraquidiano (LCR) e 63 a 87 dias no plasma sanguíneo. O medicamento é metabolizado via hidrólise mediada por exonuclease (3′ e 5′) e não interage com as enzimas CYP450. A principal via de eliminação é provavelmente a excreção urinária para o nusinersen e seus metabólitos.

Química

O nusinersen é um oligonucleotídeo antissenso no qual os grupos 2'-hidroxi dos anéis ribofuranosil são substituídos por grupos 2'-O-2-metoxietila e as ligações de fosfato são substituídas por ligações fosforotioato.

História

O nusinersen foi desenvolvido em colaboração entre Adrian Krainer no Cold Spring Harbor Laboratory e a Ionis Pharmaceuticals (anteriormente chamada Isis Pharmaceuticals). O trabalho inicial de descoberta do alvo do nusinersen foi realizado por Ravindra N. Singh e colaboradores na University of Massachusetts Medical School, financiado pela Cure SMA.

A partir de 2012, a Ionis fez parceria com a Biogen no desenvolvimento e, em 2015, a Biogen adquiriu uma licença exclusiva para o medicamento por uma taxa de licenciamento de US$75 milhões, pagamentos de marcos de até US$150 milhões e royalties escalonados a partir de então; a Biogen também pagou os custos de desenvolvimento subsequentes à obtenção da licença. A licença para a Biogen incluía licenças para propriedade intelectual que a Ionis havia adquirido do Cold Spring Harbor Laboratory e da University of Massachusetts.

Em novembro de 2016, o pedido de novo medicamento foi aceito sob o processo de revisão prioritária do FDA com base na força do ensaio de Fase III e na necessidade não atendida, e também foi aceito para revisão na Agência Europeia de Medicamentos (EMA) naquela época. Foi aprovado pelo FDA em dezembro de 2016 e pela EMA em maio de 2017 como o primeiro medicamento a tratar a AME. Posteriormente, o nusinersen foi aprovado para tratar a AME no Canadá (julho de 2017), Japão (julho de 2017), Brasil (agosto de 2017), Suíça (setembro de 2017), e China (fevereiro de 2019).

Em 2023, ensaios clínicos adicionais continuaram a validar a eficácia do nusinersen, enfatizando particularmente os benefícios da intervenção precoce. Os ensaios demonstraram melhorias significativas na função motora e nas taxas de sobrevivência entre bebês com AME tipo 1, ressaltando a importância do tratamento rápido para alcançar resultados clínicos ótimos.

Sociedade e cultura

Economia

O preço de lista do nusinersen nos EUA é de US$125,000 por injeção, o que coloca o custo do tratamento em US$750,000 no primeiro ano e US$375,000 anualmente depois disso. De acordo com The New York Times, isso coloca o nusinersen "entre os medicamentos mais caros do mundo".

Em outubro de 2017, as autoridades da Dinamarca recomendaram o nusinersen para uso apenas em um pequeno subconjunto de pessoas com AME tipo 1 (bebês pequenos) e se recusaram a oferecê-lo como tratamento padrão para todas as outras pessoas com AME, citando um "preço excessivamente alto" em comparação com o benefício.

As autoridades norueguesas rejeitaram o financiamento em outubro de 2017 porque o preço do medicamento era "anti-eticamente alto". Em fevereiro de 2018, o financiamento foi aprovado para pessoas com menos de 18 anos. Em abril de 2023, o financiamento foi ampliado para incluir adultos.

Em agosto de 2018, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE), que avalia a relação custo-eficácia das terapias para o NHS na Inglaterra e no País de Gales, recomendou contra a oferta de nusinersen para pessoas com AME. Crianças com AME tipo 1 foram tratadas no Reino Unido sob um programa de acesso expandido financiado pela Biogen; após inscrever 80 crianças, o programa foi fechado para novos participantes em novembro de 2018. Em maio de 2019, no entanto, o NICE reverteu sua posição e anunciou sua decisão de recomendar o nusinersen para uso em um amplo espectro de AME por um período de 5 anos.

O Health Service Executive irlandês decidiu em fevereiro de 2019 que o nusinersen era caro demais para ser financiado, afirmando que o custo seria de cerca de €600.000 por paciente no primeiro ano e cerca de €380.000 por ano a partir de então "com um impacto orçamentário estimado em excesso de €20 milhões ao longo de um período de cinco anos" para as 25 crianças com AME que vivem na Irlanda. Tanto o fabricante quanto os grupos de pacientes contestaram os números e apontaram que os acordos de preços reais para a Irlanda estão de acordo com o preço negociado para a iniciativa BeneluxA, da qual a Irlanda é membro desde junho de 2018.

Em maio de 2019, o nusinersen estava disponível na saúde pública em mais de 40 países.

Em dezembro de 2021, o nusinersen foi incluído na cobertura estendida do seguro da China, e o preço foi reduzido de ¥697.000 por frasco para cerca de ¥33.000 (~US$5.100) por frasco.

Referências

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