Semaglutida (DCB) ou semaglutido (DCPt), vendida sob as marcas Ozempic, Wegovy ou Rybelsus, entre outras, é um medicamento usado para tratar diabetes tipo 2, obesidade e sobrepeso. Pertence à classe dos análogo do GLP-1. É menos preferido à metformina, embora possam ser usados juntos. Pode melhorar o controle do açúcar no sangue, diminuir o risco de doenças cardíacas e diminuir o risco de problemas renais. É usado por via oral ou por injeção subcutânea.
Efeitos colaterais comuns, incluem: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e constipação. Efeitos colaterais graves podem incluir: cetoacidose diabética, baixo nível de açúcar no sangue e pancreatite. O uso durante a gravidez está associado a riscos para o feto e não é recomendado durante a amamentação. Ele funciona como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon humano (GLP-1) e aumenta a liberação de insulina, diminui a liberação de glucagon e atrasa o esvaziamento do estômago.
A semaglutida foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 2017. Foi desenvolvida pela Novo Nordisk. Foi o primeiro GLP-1 a ser lançado que pode ser administrado por via oral. No Reino Unido, uma injeção de 2 mg custava ao NHS cerca de 73 libras esterlinas em 2020. Essa quantidade custava cerca de 850 dólares nos Estados Unidos em 2021.
Um estudo efectuado por cientistas da Universidade da Colúmbia Britânica revelou que as pessoas que tomavam semaglutide tinham uma taxa de queda de cabelo mais elevada do que as que tomavam bupropiona-naltrexona. No geral, os doentes que tomaram semaglutida tiveram um risco 52% maior de queda de cabelo do que aqueles que tomaram bupropiona-naltrexona.
Uma revisão sistemática de seis estudos realizada em 2024 concluiu que "embora as reduções no peso corporal e na massa gorda fossem evidentes, as alterações na massa muscular eram pequenas".
"Ozempic”, uma injeção de semaglutide utilizada para tratar a DM2, custa 936 dólares nos EUA e 169 dólares no Japão. O preço é de 147 dólares no Canadá, 144 dólares na Suíça, 103 dólares na Alemanha e nos Países Baixos, 96 dólares na Suécia, 93 dólares no Reino Unido e 87 dólares na Austrália. Em França, o preço mais baixo é de 83 dólares. (21 de agosto de 2023; os dados referem-se às existências mensais. )
Mecanismo de ação
A semaglutida é um análogo do GLP-1, e exerce seu efeito se ligando aos receptores do peptídeo semelhante a glucagon 1 e imitando sua ação. Isso produz uma miríade de efeitos em várias vias metabólicas:
Controle pancreático e glicêmico
A semaglutida estimula o crescimento e a proliferação das células beta pancreáticas, responsáveis pela produção de insulina, ao mesmo tempo em que atenua o estresse oxidativo e reduz a morte celular (apoptose). Seu controle glicêmico ocorre principalmente por um mecanismo dependente da glicose: ao se ligar aos receptores de GLP-1 nas células beta, eleva os níveis intracelulares de AMPc (cAMP) e ativa a proteína quinase A (PKA) e vias de sinalização relacionadas. Essa cascata altera a dinâmica energética celular e, por fim, promove o influxo de cálcio para dentro da célula, o que desencadeia a exocitose de vesículas contendo insulina para a corrente sanguínea.
Ao mesmo tempo, a semaglutida inibe a liberação de glucagon pelas células alfa pancreáticas, reduzindo a produção hepática de glicose (gliconeogênese) e ajudando a manter a estabilidade da glicemia, especialmente evitando picos acentuados após as refeições. Além da ação direta no pâncreas, a semaglutida também atenua a resistência à insulina periférica. Isso ocorre por meio da regulação positiva da IRS-1 fosforilada e da ativação de vias como AMPK/SIRT1, que favorecem o transporte do transportador de glicose GLUT4 para a membrana celular em músculo e tecido adiposo, aumentando a captação celular de glicose.
Sistema nervoso central e apetite
A semaglutida atravessa a barreira hematoencefálica e interage com o núcleo arqueado do hipotálamo, uma região cerebral essencial para o equilíbrio energético. De maneira aguda, ela suprime o apetite por um mecanismo duplo: estimula diretamente neurônios anorexigênicos que expressam pro-opiomelanocortina (POMC) e transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART), ao mesmo tempo em que inibe neurônios orexigênicos que expressam peptídeo relacionado à aguti (AgRP) e neuropeptídeo Y (NPY). Embora estudos iniciais sugerissem que agonistas do receptor de GLP-1 suprimem ou contornam a atividade dos neurônios AgRP, evidências mais recentes indicam que o tratamento crônico recruta essas células. Evidências pré-clínicas mostram que a ativação dos neurônios AgRP é necessária para que a semaglutida exerça o seu efeito de redução do peso corporal, mesmo com a manutenção da supressão do apetite, sugerindo que esses neurônios desempenham um papel na coordenação de adaptações metabólicas, como o aumento da utilização de gordura. Mecanisticamente, a semaglutida aumenta os níveis circulantes de Corticosterona, e a deleção do receptor de glicocorticoides especificamente nos neurônios AgRP reduz a eficácia do tratamento. Esses achados sustentam um modelo no qual a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) recruta os neurônios AgRP por meio da sinalização por glicocorticoides, contribuindo para a manutenção da perda de peso a longo prazo.
Além disso, a semaglutida melhora a sensibilidade cerebral à leptina, um hormônio produzido pelas células adiposas que sinaliza saciedade ao cérebro. Em indivíduos com obesidade, a inflamação crônica de baixo grau frequentemente leva à "resistência à leptina" — um estado patológico em que os níveis circulantes de leptina estão elevados, mas o cérebro não reconhece adequadamente o sinal, resultando em fome persistente. A semaglutida contrabalança essa resistência ao reduzir proteínas inibitórias como SOCS3 e PTP1B. Essa redução restaura vias normais de sinalização da leptina, como a cascata JAK-STAT, reestabelecendo o controle do apetite e diminuindo a ingestão de energia.
Tecido adiposo e metabolismo
Na obesidade, o tecido adiposo frequentemente se torna disfuncional; à medida que o excesso de energia se acumula, as células do tecido adiposo branco sofrem crescimento hipertrofiado anormal, levando a um pior transporte de oxigênio entre as células (hipóxia), infiltração de macrófagos e inflamação sistêmica. Esse estado disfuncional limita a capacidade do tecido de armazenar lipídios com segurança e reduz a atividade basal de reguladores metabólicos importantes, como a AMPK.
A semaglutida age sobre essas alterações ao atenuar a hipertrofia dos adipócitos e limitar o armazenamento excessivo de lipídios por meio da redução da expressão de enzimas lipogênicas como a lipoproteína lipase (LPL) e a ANGPTL4. Mais significativamente, ela influencia o metabolismo da gordura ao promover o "browning" do tecido adiposo branco, convertendo-o em tecido adiposo marrom metabolicamente mais ativo. Isso ocorre por meio da ativação das vias AMPK e SIRT1, que por sua vez aumentam a expressão da proteína desacopladora 1 (UCP1). Essa cascata bioquímica aumenta a termogênese mitocondrial, forçando o organismo a dissipar calorias excedentes como calor e elevando o gasto energético total.
Inflamação e estresse oxidativo
Em condições metabólicas como obesidade e diabetes, a inflamação crônica e o estresse oxidativo promovem dano celular e resistência à insulina. A semaglutida apresenta potentes propriedades sistêmicas anti-inflamatórias e antioxidantes por modular as vias de sinalização da SIRT1 e da NRF2. Essa ativação reduz a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO/ROS) e atenua o estresse do retículo endoplasmático. Além disso, a semaglutida inibe fatores de transcrição pró-inflamatórios como NF-κB e JNK. No tecido adiposo, ela diminui significativamente a infiltração de macrófagos e suprime a expressão de fatores inflamatórios de neutrófilos como S100A8, S100A9 e CXCL2. Como consequência, reduz a liberação sistêmica de citocinas inflamatórias como IL-6 e TNF-α.
Envelhecimento celular e autofagia
O envelhecimento patológico e as doenças metabólicas costumam se caracterizar por mitocôndrias defeituosas, acúmulo de proteínas mal dobradas e senescência celular. Células senescentes secretam uma mistura nociva de moléculas inflamatórias conhecida como fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Estudos pré-clínicos sugerem que a semaglutida contrabalança esses processos ao ativar as vias AMPK e SIRT1, fundamentais para a autofagia e a mitofagia celulares. Ao aumentar a expressão de proteínas como parkin e TFEB, a semaglutida favorece a eliminação de organelas danificadas. Além disso, ao bloquear fatores de transcrição FOXO e NF-κB, o fármaco modula o SASP e aumenta proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2, potencialmente retardando a degeneração tecidual e oferecendo benefícios antienvelhecimento.
Modulação imune e infecção
A semaglutida parece influenciar o sistema imunológico por meio de uma complexa rede intestino-cérebro-imunidade. A ativação central de receptores GLP-1 pela semaglutida sinaliza, por meio dos sistemas endógeno opioide e adrenérgico, para suprimir a inflamação periférica. Em condições como a obesidade, a integridade prejudicada da barreira intestinal pode permitir que lipopolissacarídeos bacterianos (LPS, ou endotoxinas) entrem na corrente sanguínea, desencadeando respostas imunes intensas via receptores TLR4. A semaglutida atenua essa liberação de citocinas pró-inflamatórias induzida por LPS. Além disso, em modelos animais de sepse polimicrobiana, demonstrou-se que a semaglutida reduz a carga bacteriana em múltiplos órgãos e promove a homeostase de células T reguladoras (Tregs) por meio da ativação de FOXP3.
Tratamento para obesidade
Foto de quatro apresentações do medicamento Wegovy
A FDA, agência regulatória de medicamentos dos Estados Unidos, aprovou o medicamento para o tratamento da obesidade crônica em adultos com índice de massa corporal (IMC) de 30 ou mais, ou em adultos com IMC de 27 ou mais e pelo menos uma condição relacionada ao peso, como pressão alta, diabetes tipo 2 ou dislipidemia. O medicamento, chamado Wegovy, cujo princípio ativo é a semaglutida, é uma forma sintética do hormônio GLP-1, que é produzido naturalmente no intestino e ajuda a regular o apetite e o consumo de alimentos. Este é o primeiro medicamento aprovado para tratamento de obesidade crônica pela FDA desde 2014. O tratamento com o Wegovy é administrado por injeção subcutânea uma vez por semana e deve ser usado em conjunto com uma dieta reduzida em calorias e aumento da atividade física. A aprovação foi baseada em resultados de ensaios clínicos que mostraram que pacientes tratados com Wegovy perderam em média 12,4% do peso corporal em comparação com o grupo placebo. O medicamento também foi considerado seguro e bem tolerado.
Contra-indicações
O semaglutido está contraindicado em pessoas com antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiroide ou em pessoas com neoplasia endócrina múltipla de tipo 2.
Efeitos adversos e perfil de segurança
A semaglutida pode causar uma variedade de efeitos colaterais, embora muitos sejam manejáveis ou transitórios.
Dinâmica gastrointestinal
Os efeitos adversos mais comuns incluem náusea, diarreia, vômito, constipação e dor abdominal. Esses efeitos gastrointestinais são dependentes da dose e, em geral, apresentam intensidade leve a moderada. Em geral, são transitórios, com maior intensidade nas primeiras 8 a 12 semanas de escalonamento da dose, e tendem a diminuir com o tempo. O fármaco retarda o esvaziamento gástrico, o que pode causar indigestão e arrotos e, raramente, gastroparesia ou obstrução intestinal.
Risco biliar
O tratamento com semaglutida associa-se a maior risco de doença biliar, especialmente cálculos biliares (colelitíase). Embora inicialmente se tenha pensado que isso fosse apenas consequência da perda ponderal rápida, o mecanismo exato pode envolver redução da motilidade da vesícula biliar e alterações na composição dos ácidos biliares.
Segurança pancreática e tireoidiana
Historicamente, os agonistas do receptor de GLP-1 carregavam alertas sobre pancreatite aguda e câncer de pâncreas. No entanto, ensaios clínicos cardiovasculares de grande escala com semaglutida não demonstraram aumento estatisticamente significativo na incidência dessas condições em humanos.
A bula norte-americana contém um aviso em caixa para tumores de células C da tireoide. Esse alerta baseia-se em estudos com roedores; nesses animais, há alta densidade de receptores de GLP-1 nas células C da tireoide, o que leva a hiperplasia e tumores quando estimuladas. Em contraste, a tireoide humana expressa esses receptores de forma muito limitada, tornando o risco de carcinoma medular da tireoide altamente específico para roedores e clinicamente improvável em humanos. Ainda assim, a semaglutida é contraindicada em pessoas com histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular da tireoide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2.
Efeitos microvasculares
Ensaios iniciais observaram aumento de complicações relacionadas à retinopatia diabética. Análises posteriores esclareceram que esse agravamento inicial da retinopatia pré-existente é um efeito secundário da queda rápida e acentuada da glicemia, e não um efeito tóxico direto da semaglutida sobre os olhos.
Outros efeitos
A semaglutida costuma causar um aumento benigno da frequência cardíaca em repouso (cerca de 3 batimentos por minuto), sem associação com eventos cardiovasculares adversos. Em janeiro de 2026, a Food and Drug Administration dos Estados Unidos solicitou a retirada do alerta sobre comportamento e ideação suicida dos medicamentos agonistas do receptor de GLP-1.
Uma revisão sistemática de 2024 com 6 estudos mostrou que, embora em alguns casos a massa corporal magra permanecesse inalterada, houve episódios de redução significativa da massa magra (0% a 40%). No entanto, a revisão concluiu que, em todos os estudos, a razão entre massa magra e massa corporal total aumentou, o que sustenta a continuidade do uso do medicamento.
Após a suspensão da semaglutida, os indivíduos recuperam, em média, 67% do peso perdido durante o tratamento no ano seguinte, segundo uma revisão sistemática de 2025. Em média, as pessoas retornam ao peso anterior cerca de um ano e meio após interromper a semaglutida.
12Bikou A, Dermiki-Gkana F, Penteris M, Constantinides TK, Kontogiorgis C (abril de 2024). «A systematic review of the effect of semaglutide on lean mass: insights from clinical trials». Expert Opinion on Pharmacotherapy. 25 (5): 611–619. PMID38629387. doi:10.1080/14656566.2024.2343092
