Cetamina
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Cetamina | |
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Nome IUPAC (sistemática) | |
| (RS)-2-(2-clorofenyl)-2-(metilamino)ciclohexan-1-ona | |
Identificadores | |
| 6740-88-1 | |
| N01AX03 N01AX14 | |
| 3821 | |
| DB01221 | |
Informação química | |
| 237,725 g/mol | |
Lista
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| Dados físicos | |
Aparência |
mistura racémica |
Farmacocinética | |
| Hepático, principalmente pela enzima CYP3A4 | |
| 2,5-3 horas | |
| (>90%) através da urina | |
Considerações terapêuticas | |
| Oral, intravenosa, rectal, intramuscular, tópica, inalação. | |
 Aviso médico | |
A cetamina ou quetamina, vendida sob a denominação comercial Ketalar, Cetamin, entre outros, é uma medicação utilizada principalmente para induzir e manter a anestesia. A substância induz um estado de transe, proporcionando alívio da dor, sedação e perda de memória. Outros usos incluem alívio de dor crónica, sedação nos cuidados intensivos e foi aprovada pela FDA em 2019 para o uso em pacientes com depressão refratária. A função cardíaca, a respiração e reflexos das vias respiratórias, geralmente, permanecem em funcionamento. Os efeitos normalmente têm início dentro de cinco minutos quando administrado por injecção e os principais efeitos analgésicos duram até 25 minutos.
Os efeitos colaterais mais comuns envolvem reacções psicológicas à medida que o efeito da medicação vai passando. Estas reacções podem incluir agitação, confusão ou alucinações. A alta pressão arterial e tremores musculares são relativamente comuns, enquanto que a ocorrência de baixa pressão arterial e diminuição da respiração são menos frequentes. Só raramente podem surgir espasmos laríngeos. A cetamina foi classificada como sendo um antagonista do receptor NMDA; também actua sobre os receptores opioides e transportadores de monoaminas, entre outros.
A cetamina foi descoberta em 1962 e consta na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde, dos mais importantes medicamentos necessários num sistema básico de saúde. Encontra-se disponível como medicamento genérico. O custo grossista no mundo em desenvolvimento varia entre 0,08 e 0.32 dólares por dose. A cetamina é também utilizada como uma droga de abuso e como uma droga recreativa.
História
A cetamina foi sintetizada em 1962 por Calvin Lee Stevens no laboratório de Química Orgânica da Wayne State University - EUA, devido a colaboração com a companhia farmacêutica Parke Davis (Domino, 2010). Os laboratórios da Parke Davis estavam desenvolvendo pesquisas para substituição da fenciclidina (PCP) como anestésico, devido o PCP apresentar efeitos adversos e psicomiméticos marcantes e duradouros (Domino, 2010). Dessa forma, o laboratório de Calvin Stevens sintetizou uma série de derivados do PCP em busca de um composto com ação mais curta e que promovesse efeitos anestésicos similares ao PCP, mas com menos efeitos adversos (Domino, 2010). Desses compostos, o CI-581, apresentou efeitos promissores em estudos com animais e foi selecionado para estudos em humanos, sendo posteriormente chamado de cetamina (Domino, 2010). Em 1964, Edward F. Domino, da Universidade do Michigan - EUA, foi convidado pela Parke Davis para coordenar os primeiros estudos com a cetamina em humanos (Domino, 2010). Em agosto de 1964 foi iniciado o primeiro estudo clínico da cetamina com detentos do complexo penitenciário da Prisão de Jackson do Estado de Michigan, EUA. Já em 1965 foram então publicados os resultados dos primeiros estudos clínicos da cetamina, os quais demonstravam resultados animadores devido aos bons efeitos anestésicos (Domino et al, 1965). Porém, a cetamina ainda apresentava efeitos dissociativos, em menor grau do que o PCP, e esse fato deixava os executivos da Parke Davis preocupados quanto a aprovação da droga para uso clínico pelo FDA (Domino, 2010). Segundo Edward Domino, após conversar com sua mulher sobre o impasse quanto a aprovação da cetamina, ela sugeriu classifcar a cetamina como um "anestésico dissociativo" (Domino, 2010). Essa sugestão se mostrou eficaz e favoreceu a aprovação da droga, como também cunhou o termo "anestesia dissociativa" (Domino, 2010). A cetamina foi estão extensivamente usada para fins de anestesia, mas, nos anos 70, os pacientes começaram a reportar visões involuntárias enquanto sob seus efeitos. A cetamina também foi utilizada durante a guerra do Vietnam devido a sua margem de segurança maior, e isso auxiliou na sua popularização, principalmente relacionado aos seus efeitos dissociativos (Domino, 2010). Em 1978, John Lilly publicou seu livro "The Scientist" e a popularidade da cetamina cresceu pelos anos 80 até que em 1995 a DEA adicionou a cetamina em sua "lista de drogas emergentes". Em 1998 & 1999, a cetamina foi descrita pela mídia e pelos legisladores com GHB como uma "droga de estupro" ('date rape drug', no original) e como uma 'club drug' e foi emergencialmente classificada pela DEA em 12 de Agosto de 1999.
O mecanismo de ação da cetamina só foi esclarecido na década de 1980, quando o sistema glutamatérgico e os seus receptores do tipo NMDA foram devidamente descritos e seus importantes efeitos no sistema nervoso central foram reconhecidos (Watkins e Collingridge, 1994). A cetamina pode agir em uma série de receptores no sistema nervoso central, mas o seu principal sítio de ação é o receptor glutamatérgico do tipo NMDA (NMDAR) (Watkins e Collingridge, 1994).
Mecanismo de ação
A cetamina é um antagonista não competitivo do receptor glutamatérgico do tipo NMDA (N-metil-D-aspartato - NMDAR), característica responsável pelos seus efeitos terapêuticos primários (Du Jardin et al, 2016). Dessa forma, a cetamina impede as ações do glutamato sobre os NMDAR. No entanto, a cetamina também pode agir sobre outros alvos farmacológicos, sendo que os metabólitos da cetamina também podem agir sobre diferentes receptores (Du Jardin et al, 2016). Além dos NMDAR, a cetamina e seus metabólitos podem se ligar em menor grau a receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos e opioides e canais de sódio (Du Jardin et al, 2016).
A cetamina inibe o receptor NMDA ao se ligar no sítio PCP. O sítio PCP foi assim chamado devido ao fato de ser o local onde a fenciclidina (PCP) se liga para bloquear o receptor (Watkins e Collingridge, 1994). Portanto, como a cetamina é um derivado do PCP, ela se liga ao mesmo sítio no receptor NMDA (Watkins e Collingridge, 1994). Após a ligação ao sítio PCP, a cetamina acaba bloqueando fisicamente o canal do receptor, assim mesmo após o receptor ser ativado pelo glutamato não há o influxo de íons (Watkins e Collingridge, 1994). A cetamina e outros derivados do PCP que atuam sobre o receptor NMDA podem permanecer presos dentro do canal do receptor mesmo quando ele está desativado (Watkins e Collingridge, 1994).
Baixas concentrações de cetamina causam predominantemente o bloqueio do canal fechado, enquanto altas concentrações bloqueiam tanto o canal fechado como aberto. Este mecanismo de antagonismo do receptor do NMDA dependente da concentração de cetamina tem implicações clínicas, verificando-se propriedades analgésicas a baixos níveis de cetamina e os efeitos anestésicos a concentrações muito mais altas.
Seu mecanismo de ação age também sobre vias neuroplásticas das redes neuronais, como as vias abaixo representadas na imagem:
Farmacocinética
A cetamina tem um elevado volume de distribuição e uma rápida liberação, o que a torna ideal para infusão contínua.
A cetamina pode ser administrada pelas vias intravenosa (IV), intramuscular (IM), oral e retal sem sinais de irritação. As concentrações plasmáticas máximas ocorrem 1 minuto após administração IV, 5 a 15 minutos após injecção IM e 30 minutos após administração oral.
A cetamina tem uma biodisponibilidade elevada após administrações IV ou IM. Quando administrada via oral ou rectal são necessárias doses superiores já que sofre efeito de primeira passagem e a sua absorção é menor. Sendo um fármaco muito lipossolúvel, a cetamina é distribuída para os tecidos altamente irrigados, incluindo o cérebro, fígado e rins, onde atinge concentrações quatro a cinco vezes superiores à do plasma. Subsequentemente, a cetamina é redistribuída para os tecidos menos irrigados. A biotransformação ocorre no fígado e estão descritos múltiplos metabólitos. A via mais importante envolve N-desmetilação pelo citocromo P450 (principalmente CYP3A4) a norcetamina, um metabolito activo com uma potência anestésica um-terço da cetamina, que pode ser responsável pelos efeitos anestésicos de longa duração. A norcetamina é depois hidroxilada (hidroxinorcetamina) e conjugada com ácido glucorónico a compostos hidrossolúveis que são excretados na urina (90%) e bile. O anel ciclohexanona também sofre metabolismo oxidativo.
O tempo de meia-vida da distribuição é aproximadamente 7 a 11 minutos e o da eliminação 2 a 3 horas.
A farmacocinética é semelhante nas crianças, exceto a absorção, que é mais rápida após administração IM e doses mais elevadas de norcetamina estão presentes.
O diazepam parece inibir o metabolismo hepático da cetamina.
Usos terapêuticos
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As preparações contendo cetamina são usadas na medicina humana como agentes anestésicos e analgésicos, com aplicação clínica importante na anestesia pediátrica e ambulatória e tratamento de queimados. Na medicina veterinária o seu uso como anestésico é generalizado, especialmente em animais pequenos, e é considerado indispensável pela Federação Europeia de Veterinários. Recentemente, a cetamina vem sendo utilizada como fármaco protótipo para o desenvolvimento de novas drogas antidepressivas de ação rápida e prolongada, sendo que em alguns casos a cetamina já é utilizada de maneira controlada em casos mais graves de depressão maior.
Anestesia/sedação: usada para induzir e manter a anestesia. É usada para a sedação consciente em emergências pediátricas, endoscopias, cateterismos e radiologia. O seu efeito broncodilatador torna-a particularmente vantajosa em crianças que necessitem de ventilação para o estado asmático.
Analgesia: A analgesia pré-operatória com cetamina diminui a sensibilização aos estímulos dolorosos, diminuindo a necessidade de morfina depois da cirurgia. A cetamina intravenosa em baixa dose é um potente e seguro adjuvante à analgesia opióide sistémica. Também poderá ser benéfica para o tratamento da dor crónica em adultos.
Depressão maior: Diversos estudos tem demonstrado que a administração intravenosa de doses sub-anestésicas de cetamina são capazes de induzr efeitos antidepressivos em maneira rápida, em até 4 horas, e prolongada, com duração de 7 a 15 dias (Berman et al, 2000; Zarate et al, 2006, Abdallah et al, 2015). Por isso estão sendo desenvolvidos novos antidepressivos baseados no mecanismo de ação da cetamina, mas que não produzam efeitos psicomiméticos/dissociativos (Machado-Vieira et al, 2015).
Efeitos
Início
A injeção intravenosa de cloridrato de cetamina geralmente leva de 1 a 5 minutos para fazer efeito. Quando inalada, leva um pouco mais, entre 5 e 15 minutos. Dependendo de quanto e quão recentemente ingerida, o cloridrato de cetamina oral pode levar entre 5 e 30 minutos para fazer efeito.
Duração
Os efeitos primários do cloridrato de cetamina duram aproximadamente entre 30 a 45 minutos quando injetada, 45 a 60 minutos quando inalada, e entre 1 e 2 horas quando ingerida oralmente.
Neuroplasticidade
Os efeitos antidepressivos da cetamina estão relacionados à sua ação antagonista não competitiva nos receptores glutamatérgicos NMDA ionotrópicos. Esses receptores estão distribuídos de forma heterogênea por todo o cérebro, estando em números mais significativos nas regiões do córtex pré-frontal, hipocampo, amígdala, núcleo accumbens e área tegmental ventral, sendo estes centros essenciais de memória, cognição e emoções.
A rápida ação antidepressiva induzida pela cetamina se deve à inibição dos receptores NMDA presentes nos interneurônios GABAérgicos - cuja função é causar hiperpolarização em neurônios piramidais em regiões corticais e subcorticais - bem como os receptores NMDA pós-sinápticos de excitações de sinapses glutamatérgicas mediadas por receptores AMPA.
Assim, a cetamina controla a excitabilidade dos neurônios; entretanto, a droga também atua regulando diretamente a plasticidade sináptica. Este efeito ocorre porque quando a cetamina se liga aos receptores NMDA, desencadeia uma série de reações intracelulares que levam à tradução de fatores neurotróficos importantes para controlar o crescimento e desenvolvimento celular. Este mecanismo parece desempenhar um papel central nos efeitos antidepressivos da droga.
Efeitos adversos
Os efeitos físicos negativos podem incluir boca seca, problemas respiratórios e aceleração cardíaca. Muitas pessoas também experimentam náuseas e/ou vômitos, que podem obviamente ser um problema quando tomados anestésicos ou sedativos. Essa droga aumenta a resistência vascular pulmonar que em pessoas com DPOC (doença pulmonar obstrutiva cronica), comum em fumantes e bronquíticos, e se utilizado por essas pessoas pode precipitar uma insuficiência cardíaca direita. Também aumenta a pressão arterial e o consumo de oxigênio pelo coração, podendo levar a um infarto do miocárdio.
Toxicologia
Efeitos agudos
Os primeiros efeitos clínicos da cetamina são a anestesia e a analgesia, de forma dependente da dose (Potter e Choudhury, 2014). Doses subanestésicas estão relacionadas a efeitos antidepressivos (Berman et al, 2000; Zarate et al, 2006, Abdallah et al, 2015). A cetamina difere da maioria dos agentes anestésicos uma vez que parece estimular o sistema cardiovascular, produzindo um aumento na frequência e débito cardíacos e na pressão sanguínea. A taquicardia é o achado mais comum em utilizadores de cetamina que são encaminhados para os serviços de urgência. Os efeitos cardiovasculares geralmente não constituem perigo em pacientes sem problemas cardíacos, sendo apenas contraindicada em pacientes com doença isquémica cardíaca e desaconselhada em indivíduos com hipertensão ou patologias cerebrovasculares.
Os fenómenos de neurotoxicidade observados em modelos animais são causa de preocupação no uso recreativo deste composto. Os utilizadores podem não tomar a cetamina em combinação com agentes protectores como benzodiazepinas, ao contrário do que sucede na prática clínica. Acresce ao risco de neurotoxicidade o facto de muitas vezes a cetamina ser coadministrada com outros compostos neurotóxicos, como o álcool. O uso recreativo pressupõe exposições repetidas, ao contrário do uso clínico, que é esporádico. Estão descritas reacções adversas associadas ao uso crónico de cetamina, apesar de raras, e incluem diminuição da atenção e memória e comprometimento visual subtil. Até hoje, não foi ainda reportada qualquer associação entre o uso de cetamina e o aparecimento de danos cerebrais em humanos ou atraso na aprendizagem, a presumível sequela da neuroapoptose em crianças. Não há, por isso, na literatura evidências convincentes de qualquer efeito neurotóxico induzido pela cetamina ou de perdas cognitivas resultantes do uso clínico deste xenobiótico.
Efeitos psicológicos
O uso recreativo da cetamina pode ser experienciado como um estado mental alterado e psicodélico (o k-hole). A intensidade destes efeitos psicodélicos está relacionada com a dose consumida. Em doses subanestésicas, a cetamina produz uma síndrome clínica que se assemelha neurofisiológica e comportamentalmente a uma psicose esquizofrênica. Os seus efeitos afetam severamente o desempenho cognitivo e a percepção do próprio corpo, do tempo, do ambiente circundante e da realidade. Os principais efeitos da cetamina são neurocomportamentais: ansiedade, agitação, alterações da percepção (perda da noção do perigo, perturbações visuais), comprometimento da função motora e efeito analgésico. Como tal, o consumidor pode estar sob risco de uma série de lesões (queimaduras, quedas) ou mesmo de acidentes.
Reacções de emergência
A cetamina é considerada um anestésico com um bom perfil de segurança, com base nos resultados da experimentação animal. O principal problema que limita o seu uso clínico é a ocorrência de reacções de emergência em pacientes que acordam da anestesia. Estas reacções incluem alucinações, sonhos vívidos, sensação de flutuação e delírio. No entanto, a informação clínica referente à administração contínua tem maior importância no uso recreativo da cetamina que, ao contrário da prática clínica, pode apresentar casos de uso crónico.
Morte e intoxicações não fatais
Entre 1987 e 2000 um total de 12 mortes foram relacionadas com a presença de cetamina, mas apenas em 3 desses casos fatais se detectou isoladamente a cetamina. Nestes 3 casos, a via de administração foi intramuscular ou intravenosa e a morte foi atribuída a uma overdose (múltiplas doses intramusculares ou overdose intravenosa acidental). Nos 9 casos restantes, a interacção entre a cetamina e outras drogas pode ter contribuído para a morte. A toxicidade aguda da cetamina pode ser aumentada por substâncias depressoras do SNC ou do sistema respiratório como o etanol, opiáceos, barbitúricos e benzodiazepinas, ou por compostos com efeitos cardioestimulantes como a cocaína e as anfetaminas.
Relativamente a intoxicações não fatais, podem ser devidas a interacções perigosas quando se combinam várias drogas. A cetamina tem propriedades simpaticomiméticas, podendo ocasionar efeitos adversos graves como hipertensão e edema pulmonar. Estes efeitos, apesar de raros, foram já atribuídos à interacção da cetamina com outras drogas, como as anfetaminas ou outros análogos, como a efedrina ou a cocaína.
Experimentação animal
Apesar da extrapolação dos resultados obtidos em experimentação animal para os humanos ser complexa e nem sempre linear, estes são de extrema importância na avaliação do perfil de segurança da cetamina, particularmente na indicação de possíveis efeitos tóxicos. Os estudos efectuados até ao momento reportam os seguintes efeitos em animais:
Neurotoxicidade
Em modelos animais, substâncias exógenas como a cetamina podem acelerar a neuroapoptose por bloqueio dos receptores do NMDA, provocando dano central evidente após exame neuropatológico.
Estudos em vários modelos animais demostraram que a cetamina pode induzir o aceleramento da neuroapoptose quando administrada em doses elevadas, por períodos prolongados, ou ambos. A hipótese deste composto exercer neurotoxicidade semelhante em humanos deu o mote a várias investigações por parte do FDA, tendo em conta que é um dos fármacos mais usados em crianças nos serviços de urgência. Apesar de altamente contestados, vários dados laboratoriais indicam que mesmo uma exposição de curta duração à cetamina e a outros antagonistas do receptor NMDA podem induzir apoptose generalizada no sistema nervoso central em desenvolvimento. De facto, o bloqueio dos receptores NMDA decorrente do uso de repetidas doses de cetamina induz a apoptose neuronal em modelos animais, particularmente de neurónios glutamatérgicos, conduzindo também à formação de espécies reactivas de oxigénio, fenómenos de stress oxidativo e degeneração neuronal. A extensão da morte celular induzida pela administração de cetamina é significativamente inferior no SNC do animal adulto, no entanto não se conhecem os efeitos de uma exposição crónica a uma dose subanestésica do xenobiótico no cérebro adulto. Neste contexto, é importante ter em conta que a neuroapoptose não é o único parâmetro a ser considerado na avaliação da potencial neurotoxicidade da cetamina. A interferência com os mecanismos moleculares que possibilitam a manutenção das ramificações dendríticas dos neurónios em diferenciação pode resultar em reorganizações das sinapses, levando a alterações psicológicas e comportamentais. Dados experimentais demonstram que, de facto, o uso de cetamina interfere com o desenvolvimento das ramificações dendríticas em neurónios GABAérgicos imaturos e diferenciados. Estes resultados levantam a hipótese de que a exposição crónica a doses subanestésicas de cetamina, apesar de não afectar a sobrevivência celular, possa danificar a morfologia neuronal e, assim, levar a disfunções das redes nervosas e ao aparecimento de neurotoxicidade.
Presentemente, considera-se também o potencial neurotóxico do uso combinado de cetamina e metanfetamina para efeitos recriativos. Estas potenciam mutuamente a neurotoxicidade uma da outra, especialmente nos sistemas dopaminérgicos e glutamatérgicos, o que pode comprometer a coordenação motora e deteriorar a memória espacial.
Teratogénese
A cetamina atravessa facilmente a barreira placentária e atinge concentrações no feto semelhantes às observadas no meio materno. Estudos in vitro e in vivo sugerem que a estimulação dos receptores do NMDA é essencial para o desenvolvimento normal do sistema nervoso fetal, e por isso o bloqueio que a cetamina provoca nestes receptores altera a transmissão GABA e glutamatérgica, causando morte neuronal no cérebro em desenvolvimento.
Dependência
Em experimentação animal foram observados fenómenos de tolerância, dependência e síndrome de abstinência. A tolerância aos efeitos desejados da cetamina desenvolve-se rapidamente e pode resultar num aumento da dose administrada, cujas implicações toxicológicas são ainda desconhecidas. De acordo com testemunhos de utilizadores e casos reportados, um risco associado ao uso recreativo da cetamina é o potencial desenvolvimento de dependência psicológica em alguns indivíduos. No entanto, a prevalência do uso crónico é desconhecida e não há ainda qualquer evidência de que a cetamina causa síndrome de abstinência em humanos.
Tratamento de intoxicações
Medidas de suporte e emergência: manter a patência das vias aéreas e ventilação mecânica se necessário. Tratamento da coma, convulsões, hipertensão, hipertermia e rabdomiólise se ocorrerem. O comportamento agitado pode necessitar de sedação com haloperidol, midazolam ou diazepam IV ou IM. Não usar fisostigmina. Monitorizar a temperatura e outros sinais vitais no mínimo 6h.
Antídotos específicos: Não existe antídoto específico. A clonidina tem sido usada para atenuar os efeitos simpaticomiméticos da cetamina durante a anestesia.
Descontaminação: Não é necessária depois de snifar, fumar ou injectar cetamina. Depois da ingestão, administrar carvão activado se as condições forem apropriadas. Não é necessário lavagem gástrica após ingestão moderada de cetamina se o carvão activado for administrado rapidamente.
Uso recreativo
Em doses menores que as anestésicas, a cetamina produz efeitos dissociativos, com sensação de separação do corpo e do ambiente, distorções da percepção e, em doses mais altas, um estado de desconexão quase completa conhecido pelos usuários como k-hole. Por isso é usada de forma recreativa desde os anos 1970 e, a partir dos anos 1990, passou a circular em festas e casas noturnas, às vezes vendida misturada a comprimidos de ecstasy. Os principais riscos são acidentes e ferimentos durante o efeito anestésico, a combinação com outros depressores e, no uso frequente, tolerância, dependência psicológica e lesões da bexiga e das vias urinárias.
Situação legal
Por ser um medicamento essencial em anestesia humana e veterinária, a cetamina é legal para uso médico na maioria dos países, mas sujeita a controle. No Brasil, em 2022 a Anvisa transferiu a cetamina da lista C1 para a lista B1 de substâncias psicotrópicas da Portaria SVS/MS n.º 344/1998, com receita específica, e passou a exigir nas embalagens a frase "uso restrito a estabelecimentos de saúde"; a mesma regra vale para a escetamina, cujo medicamento em spray nasal para depressão resistente foi registrado no país em 2020.
Ligações externas
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- «Special K" ultrapassa cocaína na preferência de usuários de drogas no Reino Unido»
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