Die wegen des ungültig gewordenen Vertrages von Madrid nicht erlangten Herzogtümer Oberitaliens, deren Reichtum zur Finanzierung der Söldnerarmee nötig gewesen wäre, der Wechsel des englischen Königs Heinrich VIII. von Karls Allianz auf die Seite der Liga von Cognac, der religiöse Konflikt innerhalb Deutschlands sowie der jahrelange Kampf der deutschen Landsknechte gegen einen Papst, den sie niemals direkt attackieren dürfen, sorgt für großen Unmut bei den Truppen Karls V. in Norditalien. Sie sind seit der Schlacht von Pavia vor zwei Jahren nicht mehr regelmäßig bezahlt worden, haben keinerlei Verstärkung erhalten und müssen sich selbst versorgen.
Szene des Sacco di Roma, um 1540
Die brisante Lage entlädt sich im März im Feldlager bei Bologna in einem Söldneraufstand, bei dem der Anführer der deutschen Landsknechte, Georg von Frundsberg, beim Versuch, seine Truppe zu beschwichtigen, einen Schlaganfall erleidet. Die nun von Charles III. de Bourbon-Montpensier angeführten, aber in keiner Weise gezügelten Truppen marschieren zuerst auf Florenz und belagern die Stadt. In den umliegenden Ländereien gibt es zu Beginn des Jahres jedoch nicht genügend Nahrungsmittel, sodass sich die Situation der Belagerer laufend verschlechtert. Am 16. März verweigern die Söldner ihren Truppenführern jeglichen Gehorsam und beschließen, sich an Papst Clemens VII. zu rächen, den sie für ihre Lage verantwortlich machen. Sie lassen das schwere Belagerungsgerät vor den Toren von Florenz zurück und marschieren auf Rom. Am 4. Mai erreichen die Landsknechte die Stadt.
6. Mai: Der Sacco di Roma, die Plünderung Roms durch die Söldnertruppen Karls V., der das Ende der italienischen Renaissance einläutet, beginnt mit der Einnahme des Borgo. Charles de Bourbon kommt bei dem Angriff ums Leben, angeblich durch eine Kugel Benvenuto Cellinis. Clemens VII. flieht vom Petersdom durch den Passetto di Borgo in die Engelsburg. 147 Mann der den Papst verteidigenden Päpstliche Schweizergarde fallen auf dem Petersplatz. Am nächsten Tag wird zunächst der Trastevere und dann das restliche Rom von den Söldnern eingenommen. Ohne einen von allen Truppen anerkannten Anführer gerät die kriegsübliche dreitägige Plünderung außer Kontrolle, und die Truppen rauben, vergewaltigen, foltern und töten nach Belieben. Dabei werden auch Anhänger Karls V. nicht verschont. Kirchen, Paläste und Krankenhäuser sowie der Vatikan werden geplündert und in Brand gesetzt. Zum Teil kommt es zu Kämpfen zwischen den eigentlich verbündeten Deutschen, Spaniern und papstfeindlichen Italienern um die Beute.
Belagerung der Engelsburg, Kupferstich 16. Jahrhundert
7. Juni: Clemens VII. kapituliert nach mehrwöchiger Belagerung der Engelsburg. Er muss die Festungen Ostia, Civitavecchia und Civita Castellana übergeben, auf die Städte Modena, Parma und Piacenza verzichten und 400.000 Dukaten sowie Lösegeld für die Befreiung der Gefangenen zahlen. Die kaiserliche Armee verbleibt dennoch vorerst in Rom, zusammengehalten auch durch die Armee der Liga im Norden. Mehrfache Aufforderungen, sich in die Lombardei zurückzuziehen, werden nicht befolgt. In den Sommermonaten reduzieren Seuchen sowohl die Bevölkerung Roms als auch die Besatzer ungefähr um die Hälfte. Erst am 6. Dezember wird die Belagerung der Engelsburg aufgehoben, und Clemens VII. zieht nach Orvieto.
Der Spanier Juan Gaetano soll als erster Europäer auf Hawaii gelandet sein.
Das Inkareich bis 1527
um 1527: Im Inkareich greift eine unbekannten Seuche um sich, vermutlich die Pocken, die von den Spaniern nach Amerika eingeschleppt wurde. Huayna Cápac, der Herrscher des Reichs, stirbt an dieser Krankheit, und seine Söhne Huáscar und Atahualpa rivalisieren um das Erbe. Der darauf folgende jahrelange Bürgerkrieg schwächt das Reich und begünstigt die spätere spanische Eroberung Perus.
Asien
Am 22. Juni zerstören muslimische Truppen aus dem Königreich Demak unter ihrem Prinzen Fatahillah die Stadt Sunda Kelapa, den größten Hafen des hinduistischen Pajajaran-Reichs, das von portugiesischen Einheiten unterstützt wird. Anschließend errichtet Fatahillah an gleicher Stelle eine neue Stadt, die in Anspielung an den doppelten Sieg über die Streitkräfte der Portugiesen und des Königreiches Pajajaran den Namen Jayakarta (Großer Sieg) erhält.
Felix Manz wird in der Limmat ertränkt, Darstellung aus dem 17. Jh.
5. Januar: Felix Manz wird wegen seines aufrührerischen Wesens, seiner Zusammenrottung gegen die Obrigkeit und weil er gegen die christliche Regierung und die bürgerliche Einheit gehandelt hat als erster Märtyrer der Zürcher Täuferbewegung in der Limmat ertränkt.
8. Februar: Georg Wagner, genannt Carpentarius, wird als erster Märtyrer der Täuferbewegung außerhalb der Schweiz in München auf dem Scheiterhaufen hingerichtet. Der Fall erregt vor allem wegen Wagners Standhaftigkeit trotz grausamer Folter und seiner großen Gefasstheit auf dem Weg zum Richtplatz und selbst noch bei der Hinrichtung Aufsehen.
Vom 20. bis 24. August findet in Augsburg eine Zusammenkunft von rund 60 Täuferführern aus dem süddeutschen Raum statt mit dem Ziel, eine Übereinkunft zwischen den Anhängern der Schleitheimer Artikel und den radikal-apokalyptischen Täufern um Hans Hut zu finden. Hut lehnt es zwar ab, seine Prophezeiungen zurückzunehmen, verspricht jedoch, fürderhin sie nicht öffentlich zu lehren sondern sie nur noch denen mitzuteilen, die privat dieses selbst herzlich begehren. Da viele Teilnehmer dieser Synode in den nächsten Jahren den Märtyrertod erleiden, wird das Treffen später unter dem Namen Augsburger Märtyrersynode bekannt.