Fluoxetin

Strukturformel
Strukturformel von Fluoxetin
1:1-Gemisch aus (R)-Form (oben)
und (S)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname Fluoxetin
Andere Namen
  • (RS)-N-Methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin (IUPAC)
  • Fluoxetinum (Latein)
Summenformel
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, kristallines Pulver (Hydrochlorid)

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer (Listennummer) 611-209-7
ECHA-InfoCard 100.125.370
PubChem 3386
ChemSpider 3269
DrugBank DB00472
Wikidata Q422244
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N06AB03

Wirkstoffklasse

Antidepressiva

Wirkmechanismus

Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Eigenschaften
Molare Masse 309,33 g·mol−1
Schmelzpunkt
  • 179–182 °C (Oxalat)
  • 158,4–158,9 °C (Hydrochlorid)
Siedepunkt

>171 °C (Zersetzung Hydrochlorid)

Löslichkeit

gering löslich in Wasser

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​318​‐​336​‐​373​‐​410
P: 260​‐​273​‐​280​‐​301+312​‐​305+351+338​‐​314
Toxikologische Daten
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Fluoxetin ist ein gegen Depressionen, Angststörungen und Zwangsstörungen eingesetzter Arzneistoff (Antidepressivum und Anxiolytikum). Er zählt zur Klasse der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Fluoxetin war nach Zimelidin der zweite Arzneistoff der Antidepressiva-Generation der SSRI und wurde in den USA 1988 unter dem Handelsnamen Prozac (in Deutschland 1990 als „Fluctin“) in den Markt eingeführt. Seit 2007 wird Fluoxetin zur Behandlung von mittleren und schweren Depressionen, Angststörungen und Zwangshandlungen in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO geführt.

Wirkung

Die Hauptwirkung Fluoxetins besteht in der Hemmung der Aufnahme von Serotonin durch den Serotonintransporter aus dem synaptischen Spalt, wodurch die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt erhöht wird. Dadurch wird die Anzahl an 5-HT1A-Rezeptoren in der Präsynapse gemindert, wodurch eine Verbesserung der Stresstoleranz eintritt. Darüber hinaus hat Fluoxetin direkte Wirkungen auf die Serotonin-Rezeptoren 5-HT2C des Zentralnervensystems. In hohen Dosen kann Fluoxetin auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen. Fluoxetin bindet an TrkB (den Rezeptor für BDNF), wodurch ERK1/2- und NF-κB-Signalwege moduliert werden. Bei längerer Einnahme werden vermehrt BDNF und TrkB gebildet, die angsthemmend wirken. Neben Fluoxetin hemmt auch sein im Stoffwechsel entstehender Metabolit Norfluoxetin (synonym Desmethylfluoxetin) die Serotoninwiederaufnahme und verlängert die Wirkungsdauer.

Fluoxetin ist wirksamer in Verbindung mit kognitiver Verhaltenstherapie. Im Vergleich mit Agomelatin, Amitriptylin, Escitalopram, Mirtazapin, Paroxetin, Venlafaxin und Vortioxetin ist Fluoxetin weniger wirksam in der Behandlung von Depressionen, besitzt aber eine hohe Akzeptanz und eine geringe Abbruchrate. Die Cochrane-Organisation empfiehlt trotz geringer Wirksamkeit die Verwendung von Fluoxetin – neben Sertralin, Escitalopram oder Duloxetin – als Antidepressivum bei Kindern. Bei der Behandlung von Angststörungen ist Fluoxetin wirksam bei Erwachsenen und Kindern. Die Cochrane-Organisation stellte eine erhöhte Wirksamkeit bei Angststörungen für Fluoxetin, Diazepam, Alprazolam, Clonazepam, Paroxetin, Venlafaxin, Clomipramin und Adinazolam fest. Fluoxetin ist wirksam bei der Behandlung von Zwangsstörungen in Erwachsenen und Kindern.

Bindungsaffinitäten von Fluoxetin (Ki) in (nM), im Vergleich zu Norfluoxetin
Rezeptor Fluoxetin Norfluoxetin
SERT119
NET6602700
DAT4180420
5-HT2A200300
5-HT2B50005100
5-HT2C72.691.2
α130003900
M18701200
M227004600
M31000760
M429002600
M527002200
H1325010000

Seine stark hemmende Wirkung auf arzneistoffabbauende Enzymsysteme wie Cytochrom P450 2D6 und (ebenfalls aus der Cytochrom-P450-Gruppe) CYP2C19 wird mit zahlreichen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung gebracht. Daneben sind Fluoxetin und sein ebenfalls pharmakologisch wirksamer Metabolit Norfluoxetin milde Inhibitoren von CYP2B6 und CYP2C9. Fluoxetin und Norfluoxetin hemmen auch P-Glykoprotein (ein Transportprotein, das am Transport von Wirkstoffen und deren Metaboliten beteiligt ist), wodurch bei gleichzeitiger Einnahme beispielsweise des Antipsychotikums Risperidon dessen Plasmakonzentration erhöht wird. Aufgrund der weitreichenden Auswirkungen auf die Verstoffwechselung erzeugt Fluoxetin viele Arzneimittelwechselwirkungen.

Fluoxetin wirkt zudem in hohen Konzentrationen als funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase (FIASMA). Es wird zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, Krebs, entzündungsbasierten Schmerzen oder der Hyperalgesie bei Entzug von Opioiden untersucht.

Therapeutische Verwendung

Indikationen

Fluoxetin ist verschreibungspflichtig und wird zur oralen Behandlung von Depressionen, Zwangsstörungen und Bulimie – als Ergänzung zu einer Psychotherapie zur Reduktion von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen – eingesetzt. Die Dosis sollte innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn und danach, wenn es klinisch angezeigt ist, überprüft und, falls erforderlich, angepasst werden.

Kontraindikationen

Fluoxetin darf nicht zusammen mit MAO-Hemmern eingenommen werden, weil sonst sehr schwere oder sogar tödliche Nebenwirkungen auftreten können (Serotonin-Syndrom). Patienten dürfen Fluoxetin frühestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer beziehungsweise einen Tag nach Beendigung einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer einnehmen. Auch müssen Patienten nach dem Absetzen von Fluoxetin mindestens fünf Wochen warten, bevor sie einen MAO-Hemmer einnehmen. Fluoxetin sollte nicht gleichzeitig mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau gegeben werden.

Bei Patienten mit Risiko für QT-Intervallsverlängerung sollte Fluoxetin mit Vorsicht angewendet werden. Fluoxetin darf nicht zusammen mit Pimozid oder Thioridazin eingenommen werden wegen des Risikos einer QT-Intervallsverlängerung und von Arzneimittelwechselwirkungen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Fluoxetin zählen laut Herstellerangaben: abnormale Träume, abnormale Ejakulation, Anorexia nervosa, Angst, Asthenie, Durchfall, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, grippeähnliche Zustände, Impotenz, Schlaflosigkeit, verringerte Libido, Übelkeit, Nervosität, Pharyngitis, Hautausschlag, Sinusitis, Schläfrigkeit, Schwitzen, Tremor, Vasodilatation und Gähnen. Vorübergehend können erhöhte Werte für die Serum-Aminotransferase und in seltenen Fällen kann ein Leberschaden auftreten. Fluoxetin hat eine stärker stimulierende Wirkung als andere SSRI. Bei bipolarer Störung sollten Manie und Hypomanie überwacht werden. Auch erzeugt es tendenziell häufiger dermatologische Nebenwirkungen. In der EU und in Kanada werden Patienten auf eine mögliche verlängerte bis dauerhafte Impotenz nach Absetzen von Fluoxetin oder anderen SSRI hingewiesen (Post-SSRI Sexual Dysfunction). Fluoxetin kann die Neigung zu Krampfanfällen und zu Blutungen verstärken. Die Verwendung von Fluoxetin kann zu Gewichtsverlust führen und ein Engwinkelglaukom hervorrufen. Bei Patienten mit SIADH kann eine Hyponaträmie auftreten. Fluoxetin kann die geistige Leistungsfähigkeit beeinträchtigen.

Die Einnahme von Fluoxetin während der Schwangerschaft verkürzt sie durchschnittlich um drei Tage und führt zu einem um 55 % erhöhten Risiko für Frühgeburten, durchschnittlich 75 g geringerem Geburtsgewicht und einem um bis zu 0,4 niedrigeren Apgar-Score. Angeborene Herzfehler sind bei Anwendung in der Schwangerschaft um 30–36 % erhöht. Bei Fluoxetineinnahme im ersten Trimester sind Herzseptumfehler um 38–65 % erhöht. Für die Anwendung in der Schwangerschaft sind besser geeignete Alternativen zu erwägen.

Aufgrund des vergleichsweise langsamen Abbaus von Fluoxetin ist ein Entzugssyndrom nach Absetzen weniger ausgeprägt als bei Paroxetin. Daher ist ein Ausschleichen beim Absetzen nicht notwendig. Fluoxetin wird als Ersatztherapie beim Ausschleichen anderer SSRI verwendet.

Wechselwirkungen

In Kombination mit Arzneistoffen, die ebenfalls über eine Wirkung auf das Serotoninsystem verfügen oder die Verstoffwechselung serotoninerger Arzneistoffe beeinflussen, kann es zum sogenannten Serotoninsyndrom kommen. In der klinischen Pharmakologie wurden vereinzelt Todesfälle dokumentiert. Arzneistoffe mit dieser Wirkung sind Johanniskraut, Monoaminooxidase-Hemmer (beispielsweise Moclobemid), Linezolid (Antibiotikum), Tramadol, Triptane, Lithium und Tryptophan.

Bei anderen ZNS-aktiven Substanzen (wie Phenytoin, Carbamazepin, Haloperidol, Clozapin, Diazepam, Alprazolam und trizyklischen Antidepressiva) können eine Blutspiegelverschiebung und Toxizitätserscheinungen auftreten. Unter der gleichzeitigen Gabe von Antikoagulantien und anderen Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen (beispielsweise atypische Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika) wurden bei Einnahme von SSRI abnorme Hautblutungen und andere Blutungen beobachtet.

Fluoxetin hat außerdem eine starke Plasmaeiweißbindung und ist ein Inhibitor zahlreicher arzneistoffabbauender Enzyme, die über die Leber metabolisiert werden, wie CYP2D6 und CYP2C9/19. Aufgrund der Metabolisierung müssen Arzneistoffe mit geringer therapeutischen Breite (beispielsweise Carbamazepin, trizyklischen Antidepressiva oder Flecainid) in ihrer Dosis angeglichen werden, da sonst die Plasmakonzentration erhöht werden kann und zu unerwünschten Wirkungen führt. Der Abbau von Diazepam wird durch Fluoxetin ebenfalls verlangsamt. Alkohol sollte prinzipiell bei den zentralwirksamen Medikamenten gemieden werden.

Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit verbleibt wirksame Substanz nach dem Absetzen noch über mehrere Wochen im Körper, was bei Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden muss.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Fluoxetin ist bei Kindern ab acht Jahren zugelassen. Bei Kindern über acht Jahren und Jugendlichen ist es bei mittelschweren bis schweren Episoden einer Depression unter Berücksichtigung des Suizidrisikos in Kombination mit einer gleichzeitigen psychotherapeutischen Behandlung indiziert, und nur, wenn die Patienten nach vier bis sechs Sitzungen Psychotherapie ohne Medikation nicht darauf ansprechen. Fluoxetin kann bei jungen Menschen dieser Altersgruppen zu suizidalem oder feindseligem Verhalten führen. Bei Minderjährigen und jungen Erwachsenen sollte das Auftreten suizidaler Gedanken überwacht werden. Es gibt nur begrenzte Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei jungen Menschen dieser Altersgruppe in Bezug auf Wachstum und psychische Entwicklung.

Weitere Verwendung

Fluoxetin wird innerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete für verschiedene Krankheiten verwendet wie posttraumatische Belastungsstörung, prämenstruelle dysphorische Störung, Bulimie, Panikattacken und Trichotillomanie. Weiterhin wird es Off-label bei Kataplexie, Übergewicht, Alkoholabhängigkeit, Soziophobie und Binge-Eating-Störung eingesetzt.

In den USA wurde Fluoxetin als Kombinationspräparat mit Olanzapin unter dem Markennamen Symbyax vermarktet. Es war 2003 für die Behandlung von bipolaren Störungen und 2009 gegen therapieresistente Depression zugelassen worden.

Tiermedizin

In der Tiermedizin wird Fluoxetin bei verschiedenen Angstverhalten eingesetzt, insbesondere in Verbindung mit Training z. B. bei Hunden unter dem Namen Reconcile. Auch bei Katzen und Pferden ist die Verwendung von Fluoxetin beschrieben. Bei Pferden wurde der Metabolit Norfluoxetin nicht gefunden.

Aufnahme, Stoffwechsel, Abbau

S-Enantiomer von Norfluoxetin

Aufgrund einer guten oralen Bioverfügbarkeit von 60–80 % wird Fluoxetin oral eingenommen. Es ist sehr lipophil mit einem Verteilungskoeffizienten von 4,05. Fluoxetin hat ein Verteilungsvolumen von 20–40 Litern pro kg Körpergewicht und eine Plasmaeiweißbindung von 95 %. Der Abbau erfolgt in der Leber hauptsächlich durch Cytochrom P450 2D6. Dabei ist Fluoxetin gleichzeitig Substrat und Inhibitor für Cytochrom P450 2D6. Fluoxetin wird durch Cytochrom P450 2D6 in der Leber in Norfluoxetin umgewandelt. Fluoxetin hat eine relativ lange Halbwertszeit von etwa 4 bis 6 Tagen bei regelmäßiger Einnahme (bzw. 1 bis 4 Tage nach nur einmaliger Gabe). Sein pharmakologisch aktiver Metabolit Norfluoxetin weist eine noch längere Halbwertszeit auf, die etwa 4 bis 16 Tage (7 bis 15 Tage) beträgt. Die Konzentration an Fluoxetin nimmt in den ersten Wochen nach Beginn der Einnahme zu, bis nach vier Wochen die Gleichgewichtskonzentration im Blut und nach fünf Wochen im Gehirn erreicht wird. Der Wirkungseintritt beginnt nach 1–2 Wochen. Die lange Halbwertszeit ermöglichte die Entwicklung eines Retardpräparats, das 90 mg statt 20 mg Fluoxetin enthält und nur einmal in der Woche eingenommen werden muss. Es wurde 2001 in den USA als Prozac Weekly zugelassen. Die Ausscheidung von Fluoxetin erfolgt zu 80 % über den Urin und zu 20 % über den Stuhl.

Toxikologie

Bei Überdosierungen von Fluoxetin kann ein Serotonin-Syndrom entstehen, das in seltenen Fällen lebensgefährlich werden kann. Daneben können Überdosierungen zu Krampfanfällen führen. Überdosierungen bis zu 1500 mg verlaufen meistens mit milden Symptomen wie Lethargie, Tachykardie und Bluthochdruck.

Fluoxetin ist eines der 15 Arzneistoffe mit der höchsten Konzentration in Abwässern. Fluoxetin aus Abwässern ist relevant für die Ökotoxikologie, da es sich bei verschiedenen Pflanzen und Fischarten anreichert und mancherorts die Konzentration in Abwässern bei Fischen zu Änderungen an Verhalten, Entgiftung, Gewebestruktur, Fortpflanzung, Genexpression, Wachstum und Überlebensrate führen kann.

Chemie

Stereochemie

Fluoxetin ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum und wird therapeutisch als Racemat, also der 1:1-Mischung von (S)- und (R)-Isomer, eingesetzt. Auch der primäre und ebenfalls pharmakologisch wirksame Metabolit Norfluoxetin kommt in Form seines (S)- und (R)-Isomers vor. Je beide Enantiomere von Fluoxetin und Norfluoxetin wirken als potente Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme, wobei (S)-Fluoxetin etwa 1,5-fach und (S)-Norfluoxetin rund 20-fach stärker wirkt als das jeweils zugehörige (R)-Enantiomer.

Synthese

Es werden mehrere vielstufige Synthesen für Fluoxetin (Racemat) sowie die gezielte Gewinnung von (R)- bzw. (S)-Fluoxetin in der Literatur beschrieben.

Die zuerst beschriebene Synthese von Eli Lilly ausgehend von β-Dimethylaminopropiophenon und p-Trifluormethylphenol führt zu racemischen Fluoxetin. Dabei wird β-Dimethylaminopropiophenon mit Diboran reduziert und mit Thionylchlorid zu N,N-Dimethyl-3-chlor-3-phenylpropylamin und anschließend mit p-Trifluormethylphenol zu N,N-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird mit N-Methylcyanamid in einer Rosenmund-von Braun-Reaktion zu N-Methyl-N-cyano-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Die so eingefügte Cyanamidgruppe wird in einem stark alkalischen Medium verseift, wobei das Reaktionsprodukt Fluoxetin entsteht.

Nachweis

Die Analytik von Fluoxetin erfolgt meistens per Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie, Gaschromatographie mit Massenspektrometrie oder HPLC mit UV-Detektion. Dabei können auch die Enantiomere getrennt nachgewiesen werden. Typische Blut- und Plasmakonzentrationen von Fluoxetin liegen bei regelmäßiger Einnahme bei 50–500 μg/L, 900–3000 μg/L bei Überlebenden von Überdosierungen und 1000–7000 μg/L bei tödlicher Vergiftung. Während die Gleichgewichtskonzentrationen von Fluoxetin und Norfluoxetin ähnlich hoch sind, treten bei akuten Vergiftungen geringere Konzentrationen an Norfluoxetin auf, da die Konzentration des Abbauprodukts mindestens ein bis zwei Wochen nachzieht.

Geschichte

Ausgehend von der Beobachtung, dass das serotonerge H1-Antihistaminikum Diphenhydramin antidepressive Wirkungen zeigt, begann die Suche nach einem selektiv auf Serotonin wirkenden Wirkstoff mit weniger sedierenden und geringeren anticholinergen Nebenwirkungen. Fluoxetin wurde ab 1971 vom Pharmakonzern Lilly durch die Chemiker Klaus Schmiegel, David T. Wong, Ray W. Fuller und Bryan B. Molloy entwickelt. Bereits einige Jahre zuvor war kurzzeitig Zimelidin als erstes SSRI auf dem Markt gewesen, das allerdings bereits 1983 nach 18 Monaten wegen schwerer Nebenwirkungen wieder vom Markt genommen werden musste. Fluoxetin ist der älteste zugelassene SSRI in Verwendung.

Ausgehend von 3-Phenoxy-3-phenylpropylamin, das ähnlich wie Diphenhydramin aufgebaut ist, synthetisierten Molloy und Schmiegel viele Derivate. Wong suchte unter den Derivaten, welche mit hemmender Wirkung auf die Serotonin-, Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahme und fand eines, das die Serotonin-Wiederaufnahme hemmte – Fluoxetin. Getestet wurde an Extrakten von Nervenzellen nach einer kurz zuvor veröffentlichten Methode von Solomon Snyder. Die erste Veröffentlichung über Fluoxetin erfolgte 1974. Ein Jahr später erhielt das Molekül den Namen Fluoxetin und den Markennamen Prozac. Die Arzneimittelzulassung für die USA wurde 1977 von der Dista Products Company (einer Tochterfirma von Eli Lilly) beantragt.

Die erste Zulassung erhielt Fluoxetin 1986 in Belgien. In den USA folgte im Dezember 1987 die Zulassung. Innerhalb des ersten Jahres nach Zulassung wurden 350 Millionen US-Dollar umgesetzt. Der Spitzenwert der Umsätze betrug 2,6 Milliarden US-Dollar pro Jahr. Nachdem der Patentschutz für Fluoxetin im August 2001 auslief, nahmen die Fluoxetin-Umsätze bei Lilly innerhalb zweier Monate um 70 % ab.

Nachdem Eli Lilly die Firma Interneuron von Richard Wurtman gekauft hatte, die für Fluoxetin ein Anwendungspatent zur Behandlung prämenstrueller Dysphorie besaß, hatte Lilly im Jahr 2000 die Arzneimittelzulassung für dieses Anwendungsgebiet (Handelsname Sarafem) erhalten. Während der Markt für Sarafem im Jahr 2000 auf 250 Millionen US-Dollar pro Jahr geschätzt worden war, erreichten die Umsätze etwa 85 Millionen US-Dollar pro Jahr. Eli Lilly verkaufte 2002 die Rechte an Sarafem an die irische Firma Galen. In den USA wurde im Jahr 2001 das Retardpräparat Prozac Weekly und 2003 ein Kombinationspräparat von Fluoxetin mit Olanzapin unter dem Markennamen Symbyax für bipolare Störung und 2009 für therapieresistente Depression zugelassen.

Weltweit wurde 2022 Fluoxetin im Wert von 980 Millionen US-Dollar umgesetzt. Starke Verbreitung findet es unter anderem in den USA und in Großbritannien. Im Jahr 2023 war Fluoxetin in den USA der 18.-meistverschriebene Arzneistoff und das vierthäufigst verschriebene Antidepressivum mit mehr als 27 Millionen Verschreibungen.

Handelsnamen

Humanmedizin

Felicium (A), Floccin (A), Fluctin (D) (nicht mehr im Handel), Fluctine (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A), Positivum (A), Prozac (GB, USA), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Tiermedizin

Reconcile

Commons: Fluoxetin – Sammlung von Bildern

Einzelnachweise

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