Après avoir vécu à New York, il s’installe à Santa Cruz (Californie). Il publie son premier roman en 1988 (La Vingt-septième Ville), puis Phénomènes naturels en1992, deux romans à la structure ambitieuse et avant-gardiste qu'il juge rétrospectivement marqués par sa volonté d'imiter certains grands écrivains américains postmodernes des années 60 et 70, notamment Thomas Pynchon et Don DeLillo.
Rompant avec ce modèle, il se fait remarquer en 1997 avec un essai publié dans le Harper’s Magazine intitulé Why Bother?(en): il y déplore l'état du roman américain dans les années 90 - jugé indigne du mythe du Grand roman américain -, et défend in fine l'écriture d'histoires se concentrant davantage sur la connaissance intime de la psychologie des personnages que sur l'état du monde et des conflits sociaux en cours.
Son troisième roman, Les Corrections (2001), s'inscrit dans se cadre, racontant l'histoire d'une famille traditionnelle du Midwest en pleine désagrégation: c'est un grand succès aux États-Unis et dans le monde, avec plus 3 millions d'exemplaires écoulés et plusieurs récompenses: le National Book Award 2001, le Prix James-Tait-Black 2002 et une nomination pour le prix Pultizer 2002. L'année suivante, il public un recueil d'essais intitulé How To Be Alone, incluant son essai de 1997 pour le Harper’sMagazine et d'autres publiés pour The New Yorker.
En 2006, il publie son premier texte autobiographique, intitulé La Zone d'inconfort, centré sur son enfance dans le Midwest des années 70. Le Nouvel Obs y voit «la chambre noire d’où sont issus les romans de Franzen (...) [qui] laisse entrevoir la promesse d’un écrivain en route vers la pleine maîtrise de son art». En , il est invité par l'université de Tübingen (Allemagne) à donner des conférences sur l'écriture, la littérature américaine et ses liens avec la littérature allemande, en compagnie des écrivains Adam Haslett et Daniel Kehlmann.
En 2010, il publie son quatrième roman, Freedom, qui décrit une nouvelle fois de l'intérieur une famille dysfonctionnelle, explorant cette fois la désillusion d'une partie de l'Amérique démocrate et progressiste suite à l'échec des mobilisations sociales et écologistes. Il fait à cette occasion la une de Time Magazine, sous le titre «Great American Novelist», puis celle de Libération le . Il accorde également, pour la sortie française de Freedom, un grand entretien aux pages littéraires du Nouvel Observateur. Le livre est à nouveau un succès commercial, avec près de 1,2 million d'exemplaires écoulés.
En octobre 2021, il publie son sixième roman, Crossroads, présenté comme le premier tome d'une trilogie intitulée A Key to All Mythologies. Nouvelle chronique familiale, il plonge le lecteur dans une petite ville de l'Illinois des années 1970, présentant la famille Hildebrandt et son père, Russ, pasteur très engagé dans sa communauté mais en pleine crise existentielle,. Le roman est globalement bien reçu par la critique française, qui salue l'ampleur de cette immersion dans les années 1970,,,,, malgré quelques réserves sur sa longueur,. The Guardian et The New York Times sont également séduits par l'ouvrage, louant notamment sa force émotionnelle,.
En juin 2026, il publie dans le New Yorker une nouvelle, A Talent for Seeming, qu'il révèle être extraite du prochain tome de sa trilogie.
2011: Le Cerveau de mon père, essais traduits par Rémy Lambrechts (Points) — extraits de Pourquoi s'en faire?
2016: Purity (Purity, 2015), roman traduit par Olivier Deparis (L'Olivier)
2018: Phénomènes naturels (Strong Motion, 1992), roman traduit par Olivier Deparis (L'Olivier)
2020: Et si on arrêtait de faire semblant?, essais traduits par Olivier Deparis et d'autres (L'Olivier) — recueil français sans équivalent direct en anglais
2022: Crossroads (Crossroads, 2021), roman traduit par Olivier Deparis (L'Olivier)
Télévision
En 2006, Jonathan Franzen apparaît dans Moe Nia Lisa, le 6eépisode de la 18esaison de la série télévisée animée Les Simpson.
