Mignolet Sint-Truidenben, Belgiumban született. Itt csatlakozott a helyi csapathoz, a másodosztályban szereplő K Sint-Truidense VV-hez, 2004-ben, ahol csak 2006-ban kezdett el hivatalosan védeni, 18 mérkőzésen. 2009-ben 29 mérkőzésen szerepelt, és megkapott egy tizenegyest, amelynek berúgásával a csapat megnyerte a másodosztályt. A következő évben remek védéseivel elérte, hogy csapata az első osztályban is bent maradjon. Ennek elismeréseképpen a csapat nevezte őt az év belga kapusa címere is, amelyet a végén el is nyert.
2010. június 17-én-én aláírt a Premier League-ben szereplő Sunderland AFC-hez öt évre. A fiatal játékost olyan csapatok is el akarták vinni, mint a PSV, a Twente és az olasz Udinese.
Mignolet a Sunderlanddel a Birmingham City ellen debütált és 2–2-s döntetlen ért el 2010. augusztus 15-én. A következő hazai pályás mérkőzésen 1–0-s győzelmet értek el a Manchester City ellen. Mignolet másik szép eredménye 2010-ben az Arsenal ellen volt, amikor egy szögletnél előreküldte Darren Bentet, és persze ő is előre ment, hogy egyenlítsen a 95. percben. Craig Gordon, a Sunderland akkori edzője azonban ezt helytelennek találta, hiszen a kapu üresen maradt, így egy kontrával biztos elveszítették volna a meccset, ezért leváltotta Mignolet-t néhány héttel később. A kapus a következő szezonban bebetonozta pozícióját, mint a csapat első számú hálóőre, viszont az orrsérülése miatt, amikor az Aston Villa ellen játszottak, le kellett cserélni, és helyette Keiren Westwood, a csapat másodkapusa szerepelt tovább.
Mignolet szerepelt minden mérkőzésen a sérülését követő évben, miközben a Manchester City és az angol kapus, Joe Hart dicsérni Mignolet-t 2012 decemberében, hogy a la liga eddigi legjobb kapusa. 2013. június 26-án bejelentették,hogy aláírt a szintén Premier Leagueben szereplő Liverpoolhoz,körülbelül 9 millió £-ért.
Sint-Truiden, Belgium
.svg){kind=small}
