Acido glucuronico

Glucuronidazione

È possibile esaurire le riserve corporee di acido glucuronico combinando più farmaci o sostanze il cui metabolismo ed eliminazione dipendono dalla glucuronidazione. Sebbene la maggior parte di tali sostanze presenti vie metaboliche secondarie che diventano preminenti a seguito della deplezione di GCA, la velocità di metabolismo si riduce al punto da produrre un marcato accumulo di tutti i substrati del GCA nel sistema; ciò aumenta spesso le concentrazioni ematiche dei farmaci di quantità clinicamente rilevanti. Nei casi più gravi, si sono verificati danni d'organo permanenti e debilitanti (in particolare a carico di fegato, reni, cuore e cervello) e persino la morte. L'etanolo, la morfina, il paracetamolo, gli inibitori della ciclossigenasi (FANS), gli steroidi endogeni e alcune benzodiazepine sono tutti in grado di contribuire alla deplezione di GCA, con l'etanolo e il paracetamolo che rappresentano le sostanze più comunemente coinvolte nei casi di sovradosaggio accidentale attribuiti alla deplezione di acido glucuronico.

Quantità eccessive di GCA possono anche essere dannose per la salute^{[senza fonte]}. Il fumo di tabacco, la maggior parte dei barbiturici e alcuni carbammati sono noti per stimolare la produzione di GCA. L'aumento dell'attività del GCA porta a una diminuzione della concentrazione e dell'emivita metabolica dei substrati dell'acido glucuronico, facendo scendere i livelli plasmatici dei farmaci glucuronati al di sotto della loro soglia terapeutica. Un'eccessiva glucuronidazione dei substrati può determinare una risposta inadeguata alle dosi tradizionali dei farmaci interessati e, a meno che il farmaco non abbia un indice terapeutico molto ampio, comporta generalmente il fallimento acuto della farmacoterapia e la necessità di passare da uno o più farmaci coinvolti a un regime equivalente con alternative non glucuronate. Un numero selezionato di antidepressivi e un'ampia gamma di agenti antipsicotici sono legandi della glucuronidazione, ma a causa del loro meccanismo d'azione ritardato e delle proprietà farmacocinetiche, la diminuzione delle loro concentrazioni plasmatiche potrebbe non essere immediatamente evidente e tende a presentarsi come una ricaduta improvvisa e intensa dei sintomi anziché come una regressione graduale dei comportamenti del paziente.

Ruolo nelle patologie

L'acido glucuronico, così come il metabolita glucuronato dell'etanolo, l'etile glucuronide (ETG), agisce sul recettore toll-like 4 per aggravare le condizioni infiammatorie sia acute sia croniche e aumenta la gravità percepita del dolore nei pazienti affetti da dolore cronico, attraverso la regolazione al rialzo della produzione e del rilascio di molecole di segnalazione infiammatoria endogene (citochine) all'interno dell'organismo. L'agonismo a lungo termine del recettore TLR4 (come quello derivante da GCA, ETG e oppioidi) fa sì che le condizioni croniche dolorose vengano percepite come notevolmente più gravi rispetto a prima, mentre attività preesistenti e tollerabili, sebbene occasionalmente dolorose, possono diventare più dolorose e iniziare a essere aggravate da attività più brevi e meno impegnative dal punto di vista fisico. Può inoltre causare risposte dolorose a stimoli sempre meno nocivi (irritanti), provocando infine un notevole dolore da stimoli che non causerebbero alcun dolore alla maggior parte degli individui.