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Il darolutamide, venduto con il marchio Nubeqa, è un farmaco antiandrogeno utilizzato nel trattamento del carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione negli uomini. È specificamente approvato per il trattamento del carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC) in combinazione con la castrazione chirurgica o medica. Il farmaco viene assunto per via orale due volte al giorno a stomaco pieno.
Gli effetti collaterali della darolutamide combinata alla castrazione possono includere affaticamento, astenia, dolore alle braccia e alle gambe e eruzione cutanea. La darolutamide è un antiandrogeno non steroideo (NSAA) e agisce come antagonista selettivo del recettore degli androgeni (AR). È stato definito un NSAA di seconda o terza generazione.
Il darolutamide è stato brevettato nel 2011 ed è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel luglio 2019, nell'Unione Europea nel marzo 2020, in Australia nel luglio 2020 e in Canada nel 2020.
Indicazioni d'uso
La darolutamide è approvata per l'uso in concomitanza con un agonista o antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o con orchiectomia bilaterale nel trattamento del carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC) negli uomini. Viene utilizzato a un dosaggio di 600 mg per via orale due volte al giorno (1.200 mg/giorno in totale) durante i pasti. Nei soggetti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica moderata, la darolutamide trova impiego a una dose di 300 mg per via orale due volte al giorno (600 mg/die in totale) durante i pasti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in caso di insufficienza renale da lieve a moderata o di insufficienza epatica lieve, mentre non è noto un adeguato aggiustamento del dosaggio per la malattia renale allo stadio terminale e l'insufficienza epatica grave.
Due meta-analisi del 2020 hanno riportato che la enzalutamide e la apalutamide sembravano essere più efficaci del darolutamide nel migliorare la sopravvivenza libera da metastasi (MFS); tuttavia, il confronto indiretto aggiustato con dati appaiati del 2021 non ha mostrato differenze significative tra i farmaci in termini di MFS. Secondo una meta-analisi del 2021, la darolutamide si è classificata al primo posto in termini di miglioramento della sopravvivenza globale (OS). Inoltre, ha mostrato un tasso significativamente inferiore di eventi avversi (EA) di grado 3-5 rispetto agli altri due farmaci.
Forme disponibili
Darolutamide è fornito sotto forma di compresse rivestite con film da 300 mg orali.
Controindicazioni
La darolutamide non ha controindicazioni negli uomini.
Tuttavia, il farmaco può avere effetti teratogeni nei feti maschi a causa dei suoi effetti antiandrogeni e quindi non deve essere utilizzato dalle donne in gravidanza.
Effetti collaterali
Gli effetti indesiderati più comuni della darolutamide negli studi clinici (incidenza ≥2%) negli uomini castrati includevano affaticamento e astenia (16% vs 11% per il placebo), dolore agli arti (6% vs 3% per il placebo) ed eruzione cutanea (3% vs 1% per il placebo). La darolutamide è stata inoltre associata a una maggiore incidenza di cardiopatiaischemica (4,0% vs 3,4% per il placebo) e insufficienza cardiaca (2,1% vs 0,9% per il placebo). In termini di anomalie negli esami di laboratorio, è stata associata a diminuzione della conta dei neutrofili (20% vs 9% per il placebo), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) (23% vs 14% per il placebo; Grado 3–4: 0,5% vs 0,2% per il placebo) e aumento della bilirubina (16% vs 7% per il placebo). Negli studi clinici, l'88% dei pazienti trattati con darolutamide aveva un'età pari o superiore a 65 anni.
Negli studi clinici non sono state osservate convulsioni con darolutamide. Esso è un teratogeno e presenta un rischio teorico di difetti alla nascita nei neonati maschi se assunta dalle donne durante la gravidanza. Può compromettere la fertilità maschile. Quando utilizzati come monoterapia (cioè senza castrazione chirurgica o medica) negli uomini, i NSAA sono noti per produrre alterazioni femminizzanti del seno, tra cui mastalgia e ginecomastia.
Sovradosaggio
Il darolutamide è stato studiato in dosi fino a 1.800 mg/die negli studi clinici. A questo dosaggio non sono state osservate tossicità dose-limitanti. A causa del suo assorbimento saturabile e della mancanza di tossicità acuta, non si prevede che il sovradosaggio di darolutamide provochi tossicità sistemica in soggetti con funzionalità epatica e renale intatte. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio. In quest'ultimo caso, se non si manifesta tossicità, il trattamento può essere continuato normalmente. In caso di sospetta tossicità, è necessario adottare misure di supporto generali fino a quando la tossicità clinica non si è ridotta o risolta, dopodiché il trattamento può essere ripreso.
Interazioni
La combinazione di P-glicoproteina e induttori forti o moderati del CYP3A4 come la rifampicina può ridurre i livelli ematici di darolutamide, mentre la combinazione di P-glicoproteina e inibitori forti del CYP3A4 come l'itraconazolo può aumentare tali livelli. La darolutamide è un inibitore del trasportatore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e può aumentare di circa 5 volte i livelli ematici dei substrati della proteina BCRP, come la rosuvastatina.
Farmacologia
Farmacodinamica
La darolutamide è un antiandrogeno non steroideo (NSAA) di seconda o terza generazione. Agisce come un antagonista silenzioso competitivo selettivo del recettore degli androgeni (AR), il bersaglio biologico del testosterone e il diidrotestosterone (DHT). La sua affinità (Ki) per l'AR è di 11 nM e la sua inibizione funzionale (IC50, concentrazione inibitoria che dimezza il massimo effetto) dell'AR è di 26 nM. Il principale metabolita della darolutamide, la ketodarolutamide, ha un'attività antiandrogena simile (Ki = 8 nM; IC50 = 38 nM). Oltre ad agire come antagonista dell'AR, è stato scoperto che la darolutamide agisce come antagonista silenzioso del recettore del progesterone (PR), con una potenza di antagonismo ridotta all'1% rispetto all'AR.
È stato riscontrato che un dosaggio di darolutamide di 1.200 mg/die determina una diminuzione media dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) superiore al 90% negli uomini con cancro alla prostata. L'aggiunta di darolutamide alla castrazione riduce i livelli di PSA di oltre il 50% in circa il 50% degli uomini a 200 mg/die, nel 69% degli uomini a 400 mg/die, nell'83% degli uomini a 1.200 mg/die e nell'86% degli uomini a 1.400 mg/die. In conformità con la sua attività antiandrogena, è stato riscontrato che la monoterapia con darolutamide (600 mg b.i.d.) aumenta i livelli di testosterone negli uomini con cancro alla prostata in media del 43,3% (intervallo 5,7-144,0%), da una mediana di 413 ng/dL (intervallo 209-1183 ng/dL) al basale a una mediana di 595 ng/dL (intervallo 260-1500 ng/dL), dopo 24 settimane di trattamento. Per fare un confronto, i livelli di testosterone sono aumentati del 114,3% con la monoterapia con enzalutamide [23] e la monoterapia con bicalutamide ad alte dosi aumenta i livelli di testosterone di circa il 59-97% negli uomini con cancro alla prostata. A gennaio 2024 era in corso uno studio clinico di fase 2 che confrontava direttamente gli aumenti di testosterone con la monoterapia con darolutamide rispetto alla monoterapia con enzalutamide.
Il darolutamide mostra alcuni vantaggi rispetto all'enzalutamide e all'apalutamide, altri due NSAA di seconda generazione. Si ritiene che attraversi in modo trascurabile la barriera emato-encefalica e che, quindi, presenti un rischio ridotto di convulsioni e di altri effetti collaterali centrali derivanti dall'inibizione del recettore GABA A. Tuttavia, è stato successivamente scoperto che la monoterapia con darolutamide aumenta i livelli di testosterone, un'azione antiandrogena mediata a livello centrale. È stato scoperto che il farmaco blocca l'attività di tutti gli AR mutanti testati/ben noti nel cancro della prostata, compresa la mutazione F876L clinicamente rilevante recentemente identificata che produce resistenza a enzalutamide e apalutamide. Inoltre, mostra una maggiore affinità e potenza inibitoria a livello dell'AR rispetto a enzalutamide e apalutamide in vitro (Ki = 11 nM rispetto a 86 nM per enzalutamide e 93 nM per apalutamide; IC50 concentrazione inibitoria semi-massimale = 26 nM rispetto a 219 nM per enzalutamide e 200 nM per apalutamide).
La darolutamide inibisce l'OATP1B1 e OATP1B3 in vitro.[4] Non mostra alcuna inibizione o induzione degli enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, , 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Allo stesso modo, la darolutamide non mostra alcuna inibizione di una varietà di altri trasportatori (P-glicoproteina, MRP2, BSEP, OAT, OCT, MATE, OATP2B1, NTCP) a concentrazioni terapeutiche.
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di darolutamide con somministrazione orale di una singola dose da 300 mg senza cibo è di circa il 30%. Essa aumenta di circa 2-2,5 volte quando viene somministrata con il cibo, con un aumento simile dell'esposizione per il ketodarolutamide. L'esposizione a darolutamide e ketodarolutamide aumenta in modo quasi lineare o proporzionale alla dose in un intervallo di dosaggio compreso tra 100 e 700 mg (o da circa 0,17 a 1,17 volte la dose raccomandata di 600 mg). Non è stato osservato un ulteriore aumento dell'esposizione a darolutamide a un dosaggio di 900 mg due volte al giorno (o 1,5 volte il dosaggio raccomandato di 600 mg), il che indica una saturazione dell'assorbimento a dosi superiori a 700 mg. Dopo una singola dose di 600 mg di darolutamide, la concentrazione di picco si raggiunge dopo circa 4 ore. Allo stato stazionario con 600 mg/die di darolutamide, i livelli medi di darolutamide sono 4,79 μg/mL e i livelli dell'area sotto la curva nel tempo da 0 a 12 ore (AUC 0–12) sono 52,82 h·μg/mL. L'esposizione totale al ketodarolutamide è circa 1,7 volte quella del darolutamide.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di darolutamide con somministrazione endovenosa è di 119 L. [4] Il legame alle proteine plasmatiche è del 92%, con l'8% in circolazione libera, e di ketodarolutamide è del 99,8%, con lo 0,2% in circolazione non legato. Pertanto, i livelli di darolutamide libera in circolazione sono circa 40 volte superiori a quelli della ketodarolutamide. Sia la darolutamide che la ketodarolutamide si legano principalmente all'albumina. È stato affermato che darolutamide e ketodarolutamide attraversano in modo trascurabile la barriera emato-encefalica sia nei topi che negli esseri umani. Tuttavia, uno studio successivo sulla monoterapia con darolutamide in uomini con cancro alla prostata ha rilevato che il farmaco aumentava i livelli di testosterone, un'azione antiandrogena mediata a livello centrale. La darolutamide è un noto substrato della glicoproteina P e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). È noto che la P-glicoproteina svolge un ruolo importante nell'escludere i farmaci dal cervello a causa dell'efflusso attraverso la barriera emato-encefalica.
Metabolismo
La darolutamide viene principalmente metabolizzata in ketodarolutamide tramite deidrogenazione da parte del CYP3A4 nel fegato. Il farmaco viene inoltre coniugato tramite glucuronidazione da parte di UGT1A9 e UGT1A1. L'emivita di eliminazione di darolutamide e ketodarolutamide è stata riportata essere di circa 20 ore. Uno studio clinico ha rilevato che le emivite di eliminazione di darolutamide e ketodarolutamide allo stato stazionario erano rispettivamente di 15,8 ore e 10,0 ore, indipendentemente dal dosaggio quando la dose era compresa tra 200 e 1.800 mg/die. L'emivita di eliminazione di darolutamide è molto più breve di quella di enzalutamide (ad esempio, 1,6 ore rispetto a 18,3 ore nei topi). La clearance di darolutamide dopo somministrazione endovenosa è di 116 ml/min.
Escrezione
Dopo una singola dose orale, più del 95% del suo contenuto viene espulso con le urine e le feci entro una settimana dalla somministrazione. Il 63,4% di materiale correlato a darolutamide viene recuperato nelle urine (circa il 7% come darolutamide immodificata) e un altro 32,4% (circa il 30% come darolutamide immodificata) viene recuperato nelle feci.
Variabilità
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del darolutamide negli uomini con nmCRPC in base all'età (da 48 a 95 anni), alla razza (bianca, asiatica, nera), a insufficienza renale da lieve a moderata o a insufficienza epatica lieve. Nei soggetti non affetti da nmCRPC con insufficienza renale grave non sottoposti a dialisi, l'esposizione a darolutamide è risultata aumentata di circa 2,5 volte rispetto ai soggetti sani. Nei soggetti non affetti da nmCRPC con insufficienza epatica moderata, l'esposizione è risultata aumentata di circa 1,9 volte rispetto ai soggetti del campione di controllo sani. La farmacocinetica non è stata valutata in pazienti con malattia renale in fase terminale o con grave compromissione epatica.
Chimica
Il darolutamide è un composto non steroideo ed è strutturalmente diverso da altri NSAAs presenti sul mercato, tra cui enzalutamide e apalutamide.
Storia
La darolutamide è stata sviluppata da Orion Corporation e Bayer HealthCare. Nell'ottobre 2010 la prima ha presentato domanda di brevetto, che è stato pubblicato nel maggio 2011. Gli studi clinici di fase I hanno avuto inizio nell'aprile 2011. I risultati del primo studio clinico sul darolutamide sono stati inizialmente pubblicati nel 2012. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato la il farmaco nel luglio 2019, con la designazione di revisione prioritaria.
L'approvazione ha avuto luogo dopo la conclusione di ARAMIS, uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 1.509 pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) per ricevere 600 mg di darolutamide per via orale due volte al giorno (n=955) o un placebo corrispondente (n=554). Tutti i pazienti hanno ricevuto contemporaneamente un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o erano stati precedentemente sottoposti a orchiectomia bilaterale. Dodici pazienti con precedenti episodi convulsivi sono stati trattati nel braccio con darolutamide.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da metastasi (MFS), definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima evidenza di metastasi a distanza o il decesso per qualsiasi causa entro 33 settimane dall'ultima scansione valutabile, a seconda di quale evento si fosse verificato per primo. La MFS mediana è stata di 40,4 mesi (IC al 95%: 34,3, non raggiunta) per i pazienti trattati con darolutamide rispetto ai 18,4 mesi (IC al 95%: 15,5, 22,3) per quelli che hanno ricevuto il placebo (hazard ratio 0,41; IC al 95%: 0,34, 0,50; p<0,0001).
Il darolutamide è stato associato a maggiori benefici rispetto al placebo per tutti gli endpoint secondari, compresa la sopravvivenza globale (hazard ratio 0,69; IC 95%: 0,53-0,88; P=0,003), il tempo alla progressione del dolore (mediana 40,3 mesi vs 25,4 mesi; hazard ratio 0,65; IC 95%: 0,53-0,79; P<0,001), il tempo alla chemioterapia citotossica (hazard ratio 0,43; IC 95%: 0,31-0,60) e il tempo a un evento scheletrico sintomatico (hazard ratio 0,43; IC 95%: 0,22-0,84).
Il darolutamide è commercializzato con il nome di Nubeqa.
Disponibilità
Il farmaco è disponibile negli Stati Uniti, in Canada e nell'Unione Europea. Nel 2026 l'Agenzia italiana del farmaco ne ha autorizzato la rimborsabilità per il trattamento del tumore della prostata metastatico sensibile agli ormoni, in combinazione alla terapia ormonale.
Ricerca
La monoterapia con darolutamide è stata in fase di studio comparativo con quella di deprivazione androgenica con monoterapia con agonisti o antagonisti del GnRH in uomini con carcinoma prostatico naïve al trattamento (diagnosticato di recente, prima di qualsiasi intervento terapeutico). A partire dal 2018, è entrata in una sperimentazione clinica di fase II per questa indicazione. Nel 2020, il completamento di questo studio era previsto per il 2021 o il 2022.
Inoltre, era in fase di studio per il trattamento del carcinoma mammario nelle donne. A novembre 2019, era in studi clinici di fase II per questa indicazione.
Secondo il primo studio comparato condotto negli Stati Uniti sugli effetti neurologici dei farmaci inibitori della via del recettore degli androgeni (ARPI, androgen receptor pathway inhibitors), nei malati di cancro alla prostata in stadio avanzato il darolutamide presenta effetti neurologici più contenuti rispetto all'enzalutamide, parzialmente attribuiti alla sua incapacità di superare la barriera emato-encefalica.
(EN) Darolutamide, su Drug Information Portal, U.S. National Library of Medicine. URL consultato il 21 maggio 2026 (archiviato dall'url originale il 23 novembre 2019).
