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Nel 2023, sulla rivista scientifica HealthCare, è stata pubblicata una revisione sistematica sull'impiego del donanemab in soggetti affetti da malattia di Alzheimer. Sono stati esaminati quattro studi, per un totale di 396 pazienti, 228 dei quali avevano assunto il donanemab e i restanti 168 avevano ricevuto un placebo o medicinali usati già usati da tempo nel trattamento della patologia. È stato dimostrato che la riduzione nella concentrazione della beta-amiloide era tanto maggiore quanto i suoi livelli basali fossero già bassi, con la possibilità di uno smaltimento completo della beta-amiloide in soggetti con basse concentrazioni della proteina prima dell'inizio del trattamento.
Nel luglio 2024 è stato approvata la commercializzazione del donanemab negli Stati Uniti.
Il donanemab può causare gravi effetti collaterali. Gli effetti collaterali più comuni del donanemab includono ARIA, cefalea e reazioni correlate all'infusione.
Dosi elevate di donanemab hanno causato in alcuni soggetti lo sviluppo di una forma di edema cerebrale denominata ARIA-E e consistente in anomalie nell'imaging associate all'extravasazione di fluidi. Alcune di queste persone erano asintomatiche, altre presentavano un quadro clinico più o meno specifico. Inoltre un'ampia porzione di pazienti sottoposti a terapia con il donanemab ha dovuto interrompere la somministrazione poiché avvertiva nausea persistente.
ARIA è un acronimo che si riferisce alla presenza temporanea di gonfiore in alcune aree del cervello (ARIA-E) o a piccole emorragie all'interno o sulla superficie del cervello (ARIA-H). Il gonfiore in alcune aree del cervello di solito si risolve nel tempo, mentre le piccole emorragie all'interno o sulla superficie del cervello potrebbero non risolversi. La maggior parte delle persone che sviluppano ARIA non presentano sintomi; tuttavia, alcuni individui, in particolare quelli con gonfiore al cervello, possono manifestare sintomi quali mal di testa, confusione, vertigini, alterazioni della vista, nausea, convulsioni e difficoltà a camminare. Alcuni di questi sintomi possono essere gravi e potenzialmente letali. L'ARIA può essere fatale. Sebbene l'ARIA possa verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con donanemab, è stata osservata più frequentemente durante le prime 24 settimane.
Alcune persone potrebbero anche sviluppare aree più estese di emorragia cerebrale durante il trattamento con donanemab, fatto che può essere grave e potenzialmente letale. Talune possono essere maggiormente a rischio di sviluppare emorragie cerebrali se assumono farmaci per ridurre la formazione di coaguli di sangue (farmaci antitrombotici) durante il trattamento con donanemab.
Alcune persone presentano un fattore di rischio genetico (portatori del gene omozigote apolipoproteina E [ApoE] ε4) che può causare un aumento del rischio di ARIA.
Le reazioni allergiche associate al donanemab includono gonfiore del viso, delle labbra, della bocca o delle palpebre, difficoltà respiratorie e orticaria. Possono verificarsi anche reazioni correlate all'infusione. I sintomi delle reazioni correlate all'infusione includono: brividi, irritazione cutanea, nausea, vomito, sudorazione, mal di testa, dolore toracico e problemi respiratori.
Storia
L'efficacia del donanemab è stata valutata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (studio 1, NCT04437511/TRAILBLAZER-ALZ 2) su partecipanti affetti dalla malattia di Alzheimer. I partecipanti presentavano una patologia amiloide confermata e un deterioramento cognitivo lieve o uno stadio di demenza lieve della malattia. 1736 partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere 700 mg di donanemab ogni quattro settimane per le prime tre dosi, e poi ogni quattro settimane 1400 mg di donanemab (N = 860) o il placebo (N = 876), per un periodo complessivo di 72 settimane. Il trattamento è stato sostituito con placebo in base a una riduzione prestabilita dei livelli di amiloide misurati mediante tomografia a emissione di positroni (PET) alle settimane 24, 52 e 76.
Il donanemab ha mostrato risultati positivi nei primi studi clinici.
Studio clinico di fase I
Eli Lilly ha condotto lo studio clinico di fase I da maggio 2013 ad agosto 2016 negli Stati Uniti e in Giappone. Lo studio è stato condotto su persone affette da Alzheimer in fase lieve, diagnosticato per ciascuno di essi tramite una scintigrafia PET positiva. A 100 partecipanti è stato somministrato donanemab per via endovenosa fino a quattro volte al mese. La fase I faceva parte di uno studio che utilizzava un unico gruppo di controllo per i diversi trial. Il risultato positivo indicava che i partecipanti presentavano un eccesso di proteina amiloide nel cervello, segno precoce della malattia di Alzheimer. Ogni mese, dosi da 0,1 mg/kg a 10 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa a uomini e donne non fertili con un'età media di 74 anni.
Lilly ha rivelato che si sono verificati effetti avversi nei 37 soggetti che hanno ricevuto il trattamento e nei 12 volontari che hanno ricevuto il placebo. La dose più alta di donanemab ha ridotto l'effetto del carico di placche nel cervello.
Effetti collaterali
Sono state somministrate fino a quattro iniezioni al mese fino a quando gli effetti avversi hanno portato Lilly a modificare la sperimentazione, aumentando il numero di iniezioni fino a 8 al mese e aumentando il dosaggio dei partecipanti da 0,1 mg/kg a 0,3 mg/kg. La modifica dei dosaggi è stata accompagnata dalla diminuzione dei partecipanti da 37 volontari documentati a 9 partecipanti i cui risultati clinici erano disponibili al pubblico.[senzafonte]
Non sono stati riscontrati sintomi avversi quando è stata somministrata una singola dose. Il donanemab si è rivelato altamente immunogenico, creando una risposta immunitaria che aumenta l'efficacia dell'anticorpo originale infuso. Nella fase successiva della sperimentazione, durante la quale i partecipanti hanno ricevuto dosi multiple, sei partecipanti hanno avuto una reazione all'infusione che includeva brividi, vampate di calore, vertigini, eruzioni cutanee e febbre. Nessun partecipante ha manifestato ARIA-E (Amyloid-related imaging abnormalities, con edema), mentre si sono verificati casi di ARIA-H che hanno causato piccole emorragie cerebrali. I due casi di ARIA-H (Amyloid-related imaging abnormalities, con emorragia) erano asintomatici. La maggior parte delle persone ha sviluppato anticorpi anti-farmaco che ne hanno ridotto l'efficacia, con un'emivita breve: circa dieci giorni.[senzafonte]
Secondo studio di fase I
Il secondo studio di fase I è stato condotto nel dicembre 2015 negli Stati Uniti e in Giappone. Questo studio ha coinvolto 150 partecipanti: la dimensione del campione era stata aumentata di 50 unità. Il metodo è stato modificato rispetto al primo studio. Questo studio ha utilizzato tre diversi regimi di dosaggio: uno con una singola dose di 10, 20 o 40 mg/kg; un altro con 10 mg/kg a settimane alterne per 24 settimane; un terzo con 10 o 20 mg/kg ogni mese per 16 mesi. I partecipanti sono stati selezionati in modo casuale per far parte del gruppo placebo o della sperimentazione vera e propria, con un rapporto di 3:1. L'obiettivo di questa sperimentazione era lo stesso della prima, vale a dire misurare principalmente l'efficacia nella riduzione delle placche amiloidi nel cervello.
Effetti collaterali
L'aumento del dosaggio ha portato a una percentuale maggiore di partecipanti che hanno manifestato ARIA-E sintomatica, salita a 1 su 4. Anche gli autoanticorpi stavano diventando problematici per il donanemab, in quanto riconoscevano il farmaco come una sostanza estranea e ciò induceva il sistema immunitario a combatterlo. Gli anticorpi anti-farmaco, che rientrano nella categoria degli autoanticorpi, sono stati prodotti in quasi tutti i pazienti. Purtutavia, questo studio ha mostrato un esito positivo per i partecipanti che hanno assunto dosi mensili per 16 mesi, poiché la PET con amiloide è risultata negativa. Lo studio si è concluso nell'agosto 2019.
Studio di fase II
La fase II della sperimentazione differiva metodologicamente dalla fase I, in quanto modificava la durata, la quantità di donanemab e il numero di partecipanti. È stato aumentato il quantitativo di donanemab somministrato nel sangue ogni mese per 72 settimane. I partecipanti trattati con donanemab e quelli trattati con placebo sono diventati uguali, creando un rapporto quasi 1:1, per un totale di 257 partecipanti. Per le prime tre dosi sono stati somministrati 700 mg, seguiti da 1400 mg di donanemab per le successive. È stata utilizzata anche una PET per misurare la quantità di placche nel cervello. Si è valutata la sicurezza e l'efficacia del donanemab. [15]
Consisteva in uno studio che combinava due farmaci sperimentali della Ely Lilly che agiscono su parti separate della cascata amiloide. L'obiettivo di questo studio di fase II era quello di verificare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di un trattamento di 18 mesi con donanemab da solo e in combinazione con l'inibitore BACE LY3202626 di Lilly. [15] Questo inibitore BACE è stato somministrato per via orale rispetto al donanemab, che era iniettato per via endovenosa. Per vedere efficacemente il confronto tra i partecipanti che assumevano solo donanemab e quelli che assumevano entrambi i farmaci, è stato studiato un totale di tre gruppi separati. Un gruppo ha ricevuto iniezioni di donanemab e ha assunto per via orale l'inibitore BACE di Lilly; un altro ha ricevuto solo iniezioni di donanema; il terzo era il gruppo placebo. Si prevedeva di arruolare 375 persone con un deterioramento della memoria da almeno sei mesi e che avessero ottenuto un punteggio superiore a una certa soglia nel CogState Bridging Test; alla fine i partecipanti arruolati sono stati 257.
Risultati
Si è osservata una riduzione del livello di placche, corrisposta dal miglioramento delle capacità cognitive e della capacità di svolgere le attività quotidiane. La fase II ha mostrato risultati promettenti all'inizio, senza che fossero analizzati in dettaglio i suoi effetti e i dati. Si è concluso che non vi era alcuna differenza sostanziale nei risultati tra il gruppo placebo e i partecipanti trattati con donanemab. Dopo la fase II, la sperimentazione è stata interrotta.
Effetti collaterali
Durante l'assunzione di donanemab i punteggi sulla scala integrata di valutazione della malattia di Alzheimer (iADRS) erano simili a quelli del gruppo placebo, senza differenze significative. Si sono verificati casi di ARIA-E, ma solo asintomatici, il che rappresenta un miglioramento rispetto ai partecipanti sintomatici osservati nella fase I. Nell'ottobre 2018 Ely Lilly decise di continuare le sperimentazioni con donanemab, ma di interrompere quelle con l'inibitore BACE. Nel 2021 fu completata la sperimentazione di fase II, che aveva dimostrato l'attuale successo del donanemab nel rallentare lo sviluppo della malattia di Alzheimer; tuttavia, poiché gli effetti collaterali continuavano a essere problematici, si sono rese necessarie ulteriori indagini.
Studio di fase III
Nell'ottobre e nel novembre 2020, Lilly ha esteso lo studio di fase II (realizzato con metodo di randomizzazione TRAILBLAZER-ALZ) per condurre una seconda ricerca. Lo studio è stato condotto in 87 centri in Canada, Paesi Bassi e Polonia.
Nel maggio 2023, l'azienda ha comunicato che lo studio di fase III aveva dimostrato che il farmaco è in grado di rallentare il decorso della malattia di Alzheimer del 35%. Il rallentamento del 35% è una vaore relativo basato su un'analisi di sottogruppi, che è stato considerata un'ipotesi e non una prova dell'affermazione. Diversi esperti hanno criticato l'uso di valori relativi, definendolo “fuorviante”. Nel luglio 2023, i risultati ottenuti su 1.736 persone trattate con donanemab hanno mostrato un rallentamento della progressione dell'Alzheimer a 76 settimane, con il 24% delle persone che presentava edema cerebrale.
Mercato
Dopo l'immissione nel mercato degli Stati Uniti e del Giappone, nel marzo 2025 il Comitato per i prodotti medicinali ad uso umano (CHMP) dell'Europa Medicine Agency raccomandoò di rifiutare l'autorizzazione al l'immissione del donanemab nel mercato per il trattamento dell'Alzheimer nello stadio iniziale. Nel giugno 2025, il CHMP iniziò a riesaminare il suo parere negativo.
Nel settembre 2025 l'EMA ha autorizzato la commercializzazione del farmaco per il trattamento delle fasi iniziali della malattia di Alzheimer anche in Europa.
Nell'ottobre 2025 è arrivata anche l'approvazione, per le stesse indicazioni d'uso, da parte della Commissione Europea.
Nel giugno 2026 la Commissione scientifico-economica dell'Agenzia italiana del farmaco ha negato la rimborsabilità.
Prezzi
Al 2024 il prezzo di listino per un anno di terapia era di 32.000 dollari.
1234Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, Wessels AM, Ardayfio PA, Andersen SW, Shcherbinin S, Sparks J, Sims JR, Brys M, Apostolova LG, Salloway SP, Skovronsky DM, Donanemab in Early Alzheimer's Disease, in The New England Journal of Medicine, vol.384, n.18, maggio 2021, pp.1691–1704, DOI:10.1056/NEJMoa2100708, PMID33720637.
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