Per la prima volta dal 2011, il wide receiverT.Y. Hilton non fece parte della squadra all'inizio della stagione regolare. Dopo un inizio di stagione difficile, vincendo solamente tre delle prime nove partite, i Colts licenziarono il capo-allenatore Frank Reich. L'ex centro dei Colts Jeff Saturday fu nominato capo-allenatore ad interim. La squadra non riuscì a migliorare il bilancio di 9–8 della stagione precedente. Dopo la settimana di riposo furono sconfitti dai Minnesota Vikings, sconfitta che segnò la loro annata, la prima con un record negativo dal 2019. La partita passò alla storia in quanto i Colts concedettero a Minnesota la maggior rimonta della storia della NFL dopo essere stati in vantaggio 33–0 all'intervallo e perdendo ai supplementari per 36–39. Con sconfitta contro i Jacksonville Jaguars nel sedicesimo turno, i Colts furono esclusi dai play-off per la seconda stagione consecutiva.
1º novembre 2022: i Colts cedettero il running back Nyheim Hines ai Buffalo Bills in cambio del running back Zack Moss e la scelta condizionale nel sesto giro del 2023 di questi ultimi.
I Colts fecero due scambi distinti coi Philadelphia Eagles, cedendo la loro scelta nel primo giro e una scelta del terzo giro nel 2021 in cambio del quarterbackCarson Wentz; inoltre cedettero la loro scelta compensatoria del sesto giro in cambio del guardMatt Pryor e la scelta del settimo giro degli Eagles.
I Colts cedettero il quarterback Carson Wentz, la loro scelta nel secondo giro (47ª assoluta) e la loro scelta nel settimo giro (24ª assoluta) ai Washington Commanders in cambio della scelta nel secondo giro (42ª assoluta), della scelta nel terzo giro (73ª assoluta) e una scelta condizionale nel terzo giro del Draft NFL 2023 di questi ultimi.
I Colts cedettero la loro scelta del terzo giro (82ª assoluta) agli Atlanta Falcons in cambio del quarterback Matt Ryan.
I Colts cedettero la loro scelta nel secondo giro (42ª assoluta) e la loro scelta nel quarto giro (122ª assoluta) ai Minnesota Vikings in cambio della scelta nel secondo giro (52ª assoluta), del terzo giro (77ª assoluta) e del sesto giro (192ª assoluta) di questi ultimi.
I Colts cedettero la loro scelta compensatoria nel quinto giro (179ª assoluta) e la loro scelta nel terzo giro del Draft 2023 ai Denver Broncos in cambio della scelta nel terzo giro (96ª assoluta) di questi ultimi.
Per la stagione 2022 la AFC South fu selezionata in maniera causale tramite l'NFL International Player Pathway Program per l'assegnazione di un giocatore proveniente dall'estero (escluso il Canada) e che non ha giocato football americano in nessun college, per ogni squadra della division. Il 3 maggio 2022 i Colts annunciarono che gli fu assegnato il defensive backtedescoMarcel Dabo.
Il primo ruolo è il principale mentre gli eventuali successivi indicano i ruoli secondari.
(IR) sta per Injured Reserve ed indica la lista per i giocatori infortunati. Un giocatore inserito in questa lista può tornare nel roster attivo dopo un minimo di quattro gare. In una stagione al massimo otto giocatori possono essere riportati da questa lista al roster attivo.
(NF-Inj.) / (NF-Ill.) stanno rispettivamente per Non-Football Injured e Non-Football Illness ed indicano le liste dove viene inserito un giocatore che ha un infortunio o una malattia non dipendente dal football americano. I giocatori inseriti in queste liste possono essere riportati in prima squadra con le stesse regole del'IR.
(PUP) sta per Physically Unable to Perform ed indica la lista dove viene inserito un giocatore mentre è in attesa di recuperare la condizione fisica prima dell'avvio della stagione. Dopo l'inizio della stagione regolare un giocatore può essere riportato nel roster attivo solo dopo le prime quattro gare. Quando un giocatore è designato per ritornare da questa lista ha poi un massimo di tre settimane di tempo per allenarsi prima di essere riportato in prima squadra o eventualmente mantenuto fuori.
Precampionato
Il 12 maggio 2022 sono state annunciate le partite di precampionato dei Colts.
Il calendario della stagione regolare è stato annunciato il 12 maggio 2022. Il gruppo degli avversari, stabiliti sulla base delle rotazioni previste dalla NFL per gli accoppiamenti tra le division nonché dai piazzamenti ottenuti nella stagione precedente, fu giudicato come il 26º più duro da affrontare tra tutti quelli della stagione 2022.
R. Blankenship 5':13"Q1 (FG) 45 yd R. Blankenship 10':44"Q4 (FG) 27 yd J. Taylor 7':42"Q4 (TD) corsa da 2 yd R. Blankenship 7':42"Q4 (pat) M. Pittman Jr. 1':54"Q4 (TD) ricezione da 15 yd R. Blankenship 1':54"Q4 (pat)
Marcatori
K. Fairbairn 7':50"Q2 (FG) 45 yd O. Howard 2':37"Q2 (TD) ricezione da 16 yd K. Fairbairn 2':37"Q2 (pat) K. Fairbairn 12':17"Q3 (FG) 43 yd O. Howard 7':16"Q3 (TD) ricezione da 22 yd K. Fairbairn 7':16"Q3 (pat)
Fu il primo pareggio dei Colts dal 1982, quando giocavano a Baltimora, e terminò la striscia di otto sconfitte consecutive nelle gare inaugurali della stagione. Con i Cleveland Browns vincenti nella prima giornata per la prima volta dal 2004, combinata a questa partita, Indianapolis è la franchigia che non vince la gara inaugurale della stagione da più tempo, avendola vinta l'ultima volta nel 2013.
C. Kirk 2':21"Q1 (TD) ricezione da 10 yd R. Patterson 2':21"Q1 (pat) J. Robinson 7':52"Q2 (TD) corsa da 37 yd R. Patterson 7':52"Q2 (pat) R. Patterson 1':43"Q2 (FG) 52 yd C. Kirk 0':17"Q3 (TD) ricezione da 5 yd R. Patterson 0':17"Q3 (pat)
I Colts non segnarono punti per la prima volta dalla settimana 13 del 2018, anche allora contro i Jaguars. Questa fu inoltre la loro ottava sconfitta consecutiva a Jacksonville.
J. Woods 12':24"Q1 (TD) ricezione da 1 yd C. McLaughlin 12':24"Q1 (pat) C. McLaughlin 9':40"Q2 (FG) 43 yd C. McLaughlin 2':53"Q3 (FG) 51 yd J. Woods 0':24"Q4 (TD) ricezione da 12 yd C. McLaughlin 0':24"Q4 (pat)
R. Woods 8':00"Q1 (TD) ricezione da 7 yd R. Bullock 8':00"Q1 (pat) D. Henry 3':46"Q1 (TD) corsa da 19 yd R. Bullock 3':46"Q1 (pat) R. Bullock 9':39"Q2 (FG) 44 yd C. Okonkwo 7':40"Q2 (TD) ricezione da 8 yd R. Bullock 7':40"Q2 (pat)
Marcatori
C. McLaughlin 13':25"Q2 (FG) 27 yd M. Alie-Cox 2':13"Q2 (TD) ricezione da 14 yd C. McLaughlin 2':13"Q2 (pat) M. Alie-Cox 7':26"Q3 (TD) ricezione da 7 yd C. McLaughlin 7':26"Q3 (pat)
T. Lawrence 3':48"Q1 (TD) corsa da 1 yd R. Patterson 3':48"Q1 (pat) J. Hasty 11':27"Q2 (TD) corsa da 61 yd R. Patterson 11':27"Q1 (pat) T. Lawrence 10':55"Q3 (TD) corsa da 2 yd R. Patterson 10':55"Q3 (pat) C. Kirk 2':44"Q4 (TD) ricezione da 4 yd
A. Gibson 10':55"Q2 (TD) ricezione da 9 yd J. Slye 10':55"Q2 (pat) J. Slye 4':55"Q4 (FG) 28 yd T. Heinicke 0':22"Q4 (TD) corsa da 1 yd J. Slye 0':22"Q4 (pat)
Marcatori
C. McLaughlin 14':13"Q2 (FG) 46 yd C. McLaughlin 7':13"Q3 (FG) 39 yd C. McLaughlin 12':32"Q4 (FG) 20 yd N. Hines 11':12"Q4 (TD) corsa da 6 yd C. McLaughlin 11':12"Q4 (pat)
N. Folk 13':30"Q2 (FG) 49 yd N. Folk 8':50"Q2 (FG) 43 yd R. Stevenson 6':12"Q2 (TD) ricezione da 3 yd N. Folk 6':12"Q2 (pat) N. Folk 4':17"Q3 (FG) 43 yd N. Foles 10':10"Q4 (FG) 28 yd J. Jones 3':59"Q4 (TD) intercetto ritornato in touchdown N. Foles 3':59"Q4 (pat)
M. Ryan 3':17"Q1 (TD) corsa da 1 yd C. McLaughlin 3':17"Q1 (pat) C. McLaughlin 12':38"Q2 (FG) 48 yd C. McLaughlin 0':00"Q2 (FG) 48 yd J. Taylor 1':01"Q3 (TD) corsa da 66 yd P. Campbell 5':07"Q4 (TD) ricezione da 35 yd
J. Elliott 4':50"Q2 (FG) 22 yd Q. Watkins 13':31"Q4 (TD) ricezione da 22 yd J. Elliott 13':31"Q4 (pat) J. Hurts 1':20"Q4 (TD) corsa da 1 yd J. Elliott 1':20"Q4 (pat)
Marcatori
J. Taylor 9':37"Q1 (TD) corsa da 1 yd C. McLaughlin 9':37"Q1 (pat) C. McLaughlin 0':13"Q2 (FG) 51 yd C. McLaughlin 13':14"Q3 (FG) 36 yd C. McLaughlin 4':37"Q4 (FG) 37 yd