Probenecid

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Probenecid
formula di struttura
formula di struttura
Nome IUPAC
acido 4-dipropyl-sulfamoilbenzoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC13H19NO4S
Numero CAS57-66-9
Numero EINECS200-344-3
Codice ATCM04AB01
PubChem4911
DrugBankDBDB01032
SMILES
O=S(=O) (N(CCC)CCC) c1ccc (C(=O)O) cc1
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acquainsolubile
Temperatura di fusione195 °C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticauricosurici
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Legame proteico75-95%
Emivita2-6 ore (dose: 0.5-1 g)
Escrezionerenale (77-88%)
Indicazioni di sicurezza
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Probenecid è un agente ad attività uricosurica (che incrementa cioè l'eliminazione urinaria di acido urico, abbassandone conseguentemente la concentrazione nel sangue), ottenuta grazie al blocco del trasporto tubulare renale. In diversi paesi del mondo viene venduto con il nome commerciale di Probalan, Benuryl o Benemid. Come farmaco è usato essenzialmente nella terapia dell'iperuricemia e della gotta.

Chimica

Macroscopicamente appare come una polvere cristallina bianca o quasi bianca, molto fine. La molecola risulta solubile negli alcali diluiti, in alcool, cloroformio, e acetone. È invece praticamente insolubile in acqua e in acidi diluiti.

Storia

Realizzato come alternativa al caronamide, successivamente, durante la seconda guerra mondiale, il probenecid fu utilizzato in associazione alla penicillina, per sopperire alle limitate scorte di quest'ultima, poiché ne aumentava la concentrazione plasmatica. Agendo come inibitore competitivo dell'escrezione renale di alcuni farmaci, esso ne aumenta la concentrazione nel sangue e, quindi, gli effetti. Tale meccanismo è usato ancora oggi per aumentare il livello degli antibiotici nelle gravi infezioni. Inoltre, in uno studio, il probenecid ha dimostrato di aumentare di oltre il 100% la concentrazione nel sangue di oseltamivir (nome registrato Tamiflu), un antivirale usato per combattere l'influenza, suggerendo di applicarne la proprietà agli antivirali in genere.

Farmacodinamica

A livello renale, il probenecid è filtrato nel glomerulo, secreto dal tubulo prossimale e riassorbito nel tubulo distale. Il probenecid agisce interferendo con l'OAT (organic anion transporter), un trasportatore localizzato sulla parete delle cellule tubulari renali a contatto con la preurina. Questo trasportatore favorisce il riassorbimento nella cellula tubulare di alcuni anioni, fra cui l'urato (anione dell'acido urico) dalle urine; le sostanze riassorbite, quindi, attraversano un altro trasportatore e ritornano nel plasma. In presenza di probenecid (un acido organico), l'OAT si lega preferenzialmente a esso, invece che all'acido urico, prevenendone il riassorbimento. Dunque, le urine ritengono più acido urico, abbassandone la concentrazione nel plasma. Inoltre, il probenecid inibisce i canali delle pannexine.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per via orale probenecid viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica di picco (Cmax) viene raggiunta entro 2-4 ore dall'assunzione. Il legame con le proteine plasmatiche raggiunge il 75%. Il farmaco oltrepassa la barriera encefalica, raggiungendo nel liquor cerebrospinale una concentrazione pari al 2% di quella plasmatica. Oltrepassa anche la barriera placentare e viene secreto nel latte materno.
Nell'organismo il farmaco viene lentamente metabolizzato, soprattutto nel fegato, in alcuni metaboliti che possono esercitare una certa attività uricosurica. L'emivita è variabile tra le 4 e le 17 ore. Il farmaco viene eliminato tramite escrezione dall'emuntorio renale sia come metabolita glucuronato sia in forma immodificata. L'alcalinizzazione delle urine comporta un aumento della escrezione renale.

Usi clinici

Gotta

Probenecid può essere utilizzato per ridurre le concentrazioni sieriche di acido urico nell'artrite gottosa cronica e nella gotta che si associa a tofi, in soggetti che presentano attacchi di gotta frequenti e invalidanti. Viene anche utilizzato per il controllo e la gestione della gotta, anche in assenza di tofi visibili, oppure in soggetti con storia familiare di tofi o di una scarsa escrezione di acido urico quando la concentrazione sierica di urato oltrepassa la soglia di 8.5–9 mg/dL. La molecola non ha alcun valore nel trattamento dell'attacco di gotta acuta, poiché completamente priva di attività analgesica o anti-infiammatoria.

Iperuricemia secondaria

La molecola è stata utilizzata in modo efficace per facilitare l'escrezione di acido urico nell'iperuricemia secondaria alla somministrazione di furosemide, acido etacrinico, diuretici tiazidici, etambutolo, pirazinamide.

Infezioni

Il farmaco può essere utilizzato, in associazione ad alcuni antibiotici β-lattamici, nel trattamento della gonorrea, neurosifilide, o della malattia infiammatoria pelvica (PID), poiché ne determina un incremento importante delle concentrazioni sieriche. Può anche essere utilizzato in aggiunta a cefoxitina oppure a penicillina G procaina, assunte per via intramuscolare, per il trattamento rispettivamente della gonorrea non complicata urogenitale e anorettale, e della neurosifilide. Sempre in aggiunta a cefoxitina oppure a cefoxitina e doxiciclina è utile nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica.

Effetti collaterali e indesiderati

Probenecid può causare la formazione di calcoli renali. Una adeguata idratazione e l'alcalinizzazione delle urine riducono questa evenienza. Tra gli effetti avversi a livello renale sono stati segnalati anche coliche renali, sindrome nefrosica e raramente insufficienza renale. Alcuni soggetti possono sviluppare reazioni da ipersensibilità (reazioni allergiche), anche gravi. Le reazioni da ipersensibilità includono rash cutaneo, prurito, reazioni orticarioidi e anafilassi.
I disturbi ematologici provocati da probenecid possono includere l'anemia aplastica, la leucopenia e l'anemia emolitica. Quest'ultima può colpire in particolare soggetti affetti da deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi il quale può peggiorare in corso di trattamento con probenecid. Altri effetti avversi includono anoressia, nausea, vomito, cefalea, vertigine, dermatite, alopecia, insufficienza epatica e necrosi epatica. Inoltre somministrato in contemporanea ad antibiotici beta lattamici può causare grave neurotossicità fino a convulsioni e coma.

Controindicazioni

Il farmaco è controindicato in soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure a uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmacologica. È inoltre controindicato in pazienti con discrasie ematiche e calcoli renali da acido urico. Se ne sconsiglia l'assunzione durante un attacco acuto di gotta: sembra infatti che la molecola possa esacerbare e prolungare lo stato infiammatorio durante questo tipo di attacchi. Inoltre è possibile che si verifichi un aumento della frequenza degli attacchi acuti durante i primi 6-12 mesi di trattamento.

Interazioni

Probenecid può incrementare gli effetti di molti altri farmaci riducendo la loro eliminazione per via renale:

Uso improprio

Talvolta gli atleti utilizzano il farmaco perché permette di mascherare l'assunzione di sostanze dopanti. La presenza di tali sostanze viene evidenziata dai cosiddetti controlli antidoping, tra cui l'esame delle urine. Quindi, siccome il farmaco è in grado di ridurre l'escrezione urinaria di steroidi anabolizzanti, di fatto, ne maschera la presenza. In tal caso si parla, perciò, di "agente mascherante" o "coprente".

Note

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