Anquirina

A anquirina (nome derivado do termo grego ánkyra, que significa «âncora») designa uma família multigénica de proteínas estruturais e adaptadoras que desempenham um papel fundamental na biologia celular, atuando como uma ponte molecular indispensável que conecta mecanicamente as proteínas integrais da membrana plasmática ao citoesqueleto subjacente baseado em espectrina e actina. Descoberta originalmente na transição da década de 1970 para a de 1980 nos eritrócitos humanos (glóbulos vermelhos), onde assume a função vital de manter a forma bicôncava característica e a resiliência mecânica destas células sanguíneas, a anquirina revelou-se posteriormente uma macromolécula ubíqua na filogenia dos metazoários, expressa com elevado grau de especialização no sistema nervoso central e periférico, no tecido muscular cardíaco e esquelético, e em diversos epitélios secretores. Do ponto de vista da biologia estrutural, estas proteínas organizam-se numa arquitetura molecular tripartida altamente conservada ao longo da evolução: um domínio N-terminal contendo cerca de 24 repetições em tandem de um motivo de 33 aminoácidos (as chamadas repetições de anquirina, que adotam uma conformação em hélice-volta-hélice e formam uma curvatura em espiral capaz de mediar interações simultâneas com múltiplos canais iónicos), um domínio central de ligação à espectrina constituído por motivos superenovelados, e um domínio C-terminal regulatório que dita a especificidade funcional e sofre extensas modificações pós-traducionais, como a fosforilação, além de fenómenos complexos de splicing alternativo.

A diversidade funcional e a compartimentação subcelular da anquirina em organismos complexos são estritamente coordenadas pela expressão segregada de três genes principais em mamíferos, designados ANK1, ANK2 e ANK3, os quais dão origem, respetivamente, às isoformas anquirina R (restrita ou eritroide), anquirina B (banda 3 ou cerebral) e anquirina G (gigante ou axonal). A anquirina R estabelece o complexo juncional primário nos eritrócitos ao ancorar o permutador de aniões Banda 3 (AE1), a glicoforina C e a bomba de sódio e potássio (Na+/K+-ATPase) à rede de espectrina, permitindo que a célula suporte as severas forças de cisalhamento hidrodinâmico e as deformações extremas exigidas durante a microcirculação capilar. Paralelamente, no tecido excitável, as anquirinas B e G exercem funções de organizadoras topográficas da membrana celular; a anquirina G, em particular, localiza-se de forma ultraespecífica no segmento inicial do axónio e nos nós de Ranvier dos neurónios mielinizados, onde recruta, imobiliza e estabiliza clusters densos de canais de sódio dependentes de voltagem (Nav1.2 e Nav1.6) e canais de potássio (KCNQ2/3), um pré-requisito biofísico obrigatório para a génese eficiente e a propagação saltatória rápida dos potenciais de ação no sistema nervoso.

Dada a centralidade destas proteínas na homeostase estrutural, na polarização celular e na sinalização bioelétrica, mutações deletérias ou desregulações na expressão dos genes da anquirina comprometem severamente a integridade dos tecidos e estão diretamente associadas a um espectro de patologias humanas graves conhecidas como canalopatias secundárias e distúrbios do neurodesenvolvimento. Mutações autossómicas dominantes no gene ANK1 alteram a estabilidade mecânica da membrana eritrocitária, resultando na esferocitose hereditária, uma anemia hemolítica na qual os glóbulos vermelhos perdem a sua flexibilidade, tornam-se esféricos e frágeis, e sofrem destruição prematura e sequestro nos cordões esplénicos do baço. No miocárdio, mutações de perda de função no gene ANK2 rompem o microdomínio molecular que coordena o permutador de sódio e cálcio (NCX1) e a bomba Na+/K+ ATPase nos túbulos T dos cardiomiócitos, desencadeando a síndrome do QT longo do tipo 4, uma arritmia cardíaca grave que predispõe os pacientes a episódios de síncope, fibrilação ventricular e morte súbita. Adicionalmente, estudos de associação genómica global (GWAS) e sequenciação do exoma identificaram a anquirina G (ANK3) como um dos principais nós de vulnerabilidade genética para perturbações neuropsiquiátricas complexas, demonstrando que polimorfismos e variantes raras neste gene perturbam a plasticidade sináptica e a conectividade de redes neuronais, estando fortemente associados à etiologia do transtorno bipolar, da esquizofrenia e de variantes do transtorno do espetro do autismo.

Referências