Discodermolida

Discodermolida
(+)-Discodermolide
Nomes
Nome IUPAC [(3Z,5S,6S,7S,8R,9S,11Z,13S,14S,15S,16Z,18S)-8,14,18-Trihydroxy-19-[(2S,3R,4S,5R)-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxooxan-2-yl]-5,7,9,11,13,15-hexamethylnonadeca-1,3,11,16-tetraen-6-yl] carbamate
Discodermolida
Identificadores
Número CAS 127943-53-7
PubChem 643668
ChemSpider 558787
KEGG C16746
SMILES
 
  • O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C[C@H](O)/C=C\[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)\C=C(C[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](C)\C=C/C=C)\C)O1
InChI
 
  • InChI=1/C33H55NO8/c1-10-11-12-20(4)31(42-33(34)40)24(8)29(37)22(6)16-18(2)15-21(5)28(36)19(3)13-14-26(35)17-27-23(7)30(38)25(9)32(39)41-27/h10-15,19-31,35-38H,1,16-17H2,2-9H3,(H2,34,40)/b12-11-,14-13-,18-15-/t19-,20-,21-,22-,23-,24-,25+,26+,27-,28-,29+,30-,31-/m0/s1
    Key:AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLBY
Discodermolida
Propriedades
Fórmula química C33H55NO8
Massa molar 593.79 g/mol
Ponto de fusão 112 a 113°C
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão.
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

A (+)-discodermolida é um policetídeo descoberto em 1990, que se tem descoberto que é um potente inibidor de crescimento de células tumorais. O esqueleto de carbono da molécula é constituído de oito unidades de polipropionato e quatro de acetato, com 13 estereocentros.

História

A discodermolida foi isolada pela primeira vez em 1990 a partir da esponja marinha do Caribe Discodermia dissoluta pelo químico Sarath Gunasekera e o biólogo Ross Longley, cientistas da Harbor Branch Oceanographic Institution. A esponja contém aproximadamente 0,002% de discodermolida (7 mg/434 g de esponja). Dado que o composto é sensível à luz, a esponja deve ser coletada a uma profundidade mínima de 33 metros. Inicialmente se detectou que a discodermolida tem atividades imunossupressoras e antifúngicas.

Mecanismo de ação

A discodermolida tem demonstrado inibir a proliferação de células humanas ao deter o ciclo celular na fase G2 e na fase M. Hiperestabiliza aos microtúbulos, especialmente prevalentes durante a divisão celular. A hiperestabilização do fuso mitótico ocasiona que o ciclo celular se detenha e ocorra morte celular por apoptose. Em uma variedade de línhas celulares, a atividade tem sido medida a IC50 = 3-80 nM.

A discodermolida compete com o paclitaxel pela união com os microtúbulos, mas com maior afinidade e também é efetiva em células de câncer resistentes ao paclitaxel e a epotilona.

Síntese total

Tem sido publicadas várias sínteses totais até agora por Schreiber, Smith, Paterson, Marshall e Myles. Também foi publicada uma revisão das várias aproximações sintéticas.

Desenvolvimento clínico

O Harbor Branch Oceanographic Institution licenciou a (+)-discodermolida a Novartis, que começou uma fase 1 de ensaio clínico em 2004. O trabalho com pacientes foi interrompido devido à toxicidade do medicamento. O grupo de pesquisa de Amos B. Smith (em colaboração com Kosan Biosciences) tem um programa de desenvolvimento pré-clínico da droga em andamento.

O fornecimento de compostos com necessidade de ensaios clínicos completos não pode ser conseguido por coleta, isolamento e purificação. Até 2005, as tentativas de síntese ou semi-síntese por fermentação não haviam tido êxito. Como resultado, toda a discodermolida usada em estudos pré-clínicos e ensaios clínicos provinha de síntese total em grande escala.

Ligações externas

Referências

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Ver também