Kaspaasid

Inimese kaspaas-3. Ensüümi suur katalüütiline alaühik on näidatud sinise ja helesinise värviga ning väike alaühik roosa ja punase värviga. Tumedamaks on värvitud alaühikute beeta-ahelatest moodustuv beeta-leht. Kristallstruktuuri koordinaadid: PDB 1RHM.

Kaspaasid (ingl k caspases, lühend sõnadest cysteine-dependent aspartate-directed proteases) on ensüümide perekond, mis osaleb rakusurma ja põletikuliste protsesside reguleerimises.

Tegemist on tsüsteiinproteaasidega, mis kasutavad Cys-jäägi nukleofiilset tioolrühma katalüüsifunktsiooni täitmiseks ning hüdrolüüsivad sihtvalkudes peptiidsidet alati substraatvalkude koostisse kuuluva Asp-jäägi C-terminaalselt poolt.

CARD-domeenide vaheliste vastastikmõjude toimel tekkiv sõrmusekujuline ruumiline struktuur, mis aitab kaasa kaspaaside oligomeriseerumisele. Eri molekulide koosseisu kuuluvad domeenid on tähistatud eri värvidega.

Ehitus ja aktivatsioon

Kaspaasid sünteesitakse rakkudes mitteaktiivsete eelvormidena ehk zümogeenidena (prokaspaasidena), mille molekulmass jääb vahemikku 32–57 kDa. Tüüpiline zümogeen koosneb kolmest eri funktsionaalsusega osast:

Suurt ja väikest alaühikut ühendab lühike aminohappeline järjestus (nn linker), mida saab omakorda proteolüütiliselt lagundada. Zümogeenid on mitteaktiivsed, kuna nende aktiivtsentri konformatsioon ei ole piisavalt stabiilne. Aktivatsioon toimub kahe või enama zümogeenimolekuli vastavalt di- või oligomeerumise ja järgneva proteolüütilise lõikamise teel; seejuures võivad oligomeere omavahel moodustada ka erinevad kaspaasid.

Evolutsiooniline konserveeritus

Programmeeritud rakusurma ehk apoptoosi käigus tekib prokaspaasist-9 (või selle struktuursetest homoloogidest nagu äädikakärbse Dronc) ja teistest valkudest kvaternaarne struktuur, mida nimetatakse apoptosoomiks. Inimese apoptosoomi ruumiline struktuur on seni prognoositud vaid lihtsamate mudelite tasemel, kuid on olemas kristallstruktuur ja ka krüoelektronmikroskoopia (krüo-EM) abiga saadud ruumiline struktuur äädikakärbse apoptosoomist (Dark). Krüo-EM struktuuri koordinaadid: PDB 3J9K.

Kaspaasid on evolutsiooniliselt väga säilinud ning sarnase struktuuri ja toimemehhanismiga proteaase esineb praktiliselt kõigis hulkraksetes loomades. Näiteks on varbussi CED-3 ja äädikakärbse Dronc ning DrICE funktsionaalselt sarnased imetajate kaspaasidega. Kõigis neis ensüümides on säilinud tsüsteiin-aspartaatne aktiivtsenter ning kahest alaühikust (p20/p10) koosnev struktuur.

Kaspaaside olemasolu kõigis loomades viitab, et apoptoosi mehhanism on loomariigi evolutsioonis kujunenud väga varakult ning jäänud enamasti muutumatuks. Teaduskirjanduses on välja pakutud, et kaspaaside apoptootiline funktsioon on arenenud sünkroonis vajadusega rakkude diferentseerumise järele organismide arengus, kuivõrd kaspaasid mängivad olulist rolli ka diferentseerumises. Hiljem on kaspaasidele lisandunud muud funktsioonid nagu osalemine põletikulistes protsessides (kuna kaspaaside vahendatud proteolüütilise lõikamise tulemusena vabastatakse tsütokiinid IL-1β ja IL-18) ja koespetsiifilised rollid (nt CASP14, mis kaitseb epidermise rakke vedelikupuuduse ja UV-kiirguse eest).

Kaspaasidega mõnevõrra sarnasteks funktsioonide poolest peetakse ka metakaspaase – seda ensüümide rühma leidub seentes, taimedes, protistides ja bakterites (ehk organismides, kus tavalisi kaspaase ei esine). Metakaspaasid on samuti tsüsteiinproteaasid, kuid need lõhustavad peptiidsidemeid hoopis Arg-jäägi või Lys-jäägi (mitte Asp-jäägi) järel. Kuigi hiljuti on näidatud, et metakaspaaside ja kaspaaside rollid eri organismides mõnevõrra kattuvad, on teadusrühmi, kes kritiseerivad metakaspaaside ja kaspaaside kui ensüümirühmade nimetuste sarnasusi. Seejuures juhitakse tähelepanu asjaolule, et apoptoos on omane vaid loomadele ning kaspaaside keskne ülesanne on siiski apoptoosi vahendamine.

Allpool artiklis käsitletakse konkreetsemalt inimese kaspaase.

Inimese kaspaasid

Inimese genoomis on kodeeritud kaksteistkümne funktsionaalse kaspaasi (CASP1-CASP10, CASP12 ja CASP14) järjestused. Need ensüümid jagunevad ehituse ja funktsiooni alusel kolme suuremasse rühma:

Rühmaväliseks liigitatakse CASP14, mis tegutseb peamiselt epidermise keratiniseerumise protsessides ega ole seotud apoptoosiga.

Ensümaatiline aktiivsus ja substraadid

Peptiidsideme hüdrolüüs kestaks ilma ensümaatilise katalüüsita hinnanguliselt mitusada aastat.

Kaspaasid on tsüsteiiniproteaasid, mille aktiivtsentris paikneb tsüsteiini- ja histidiinijäägist koosnev katalüütiline tandem (näiteks kaspaas-1 puhul on tegemist aminohappejääkidega His237 ja Cys285 – seda nummerdust kasutatakse allpool ka katalüüsimehhanismi kirjeldamisel). Kaspaasid hüdrolüüsivad subtraatvalgu polüpeptiidahelat alati pärast aspartaadijääki. Kaspaasi sidumistasku asetab lõigatava peptiidsideme (ingl k scissile bond) katalüütiliste aminohappejääkide lähedusse. Gly238 ja Cys285 peptiidahela amiidid annavad vesiniksidemeid lõigatava peptiidsideme karbonüülrühma hapnikuga. Selle tulemusel muutub karbonüülrühma süsinik elektrofiilseks ja vastuvõtlikuks nukleofiilse rünnaku suhtes, mida sooritab läheduses paiknev katalüütilise Cys285 tioolrühm. Enne nukleofiilset rünnakut või selle käigus annab Cys285 tioolrühm oma prootoni His237 külgahela imidasoolile, mille protoneeritud vorm toimib katalüüsi lõppetapis happena, protoneerides lõigatavale peptiidsidemele järgneva aminohappe α-amino­rühma.

Kui lagundatava peptiidsideme suhtes N-terminaali pool paiknevad olevad aminohappejäägid tähistada P1, P2 jms (kus number suureneb lagundatavast peptiidsidemest kaugenedes), siis määravad substraadi äratundmist kaspaaside poolt substraadis aminohappejäägid asendites P4-P1 (ning P1 on alati Asp). Efektorkaspaasid (eriti kaspaas-3 ja kaspaas-7) eelistavad substraatide koosseisus tetrapeptiidi Asp-Glu-Val-Asp (ühetäheliste lühenditena DEVD), mille puhul toimub lõikus pärast viimast aspartaati. DEVD järjestuse põhjal on disainitud ka mitmed teaduslikes uuringutes kasutatavad fluorestseeruvad kaspaasi-sensorid, mis konkureerivad rakkudes substraatidega ja käituvad seega inhibiitoritena. Seejuures võivad sensorid olla sünteetilised, sisaldades väikese molekulmassiga fluorofoore (selliste ühendite seas on ka pöördumatuid inhibiitoreid), või geneetiliselt kodeeritud, sisaldades fluorestseeruvaid valke.

Kuigi DEVD on enim uuritud motiiv kaspaaside substraatides, teostavad kaspaasid organismis sadade erinevate valkude proteolüüsi, mille hulka kuuluvad struktuursed valgud (nt tuumaümbrise lamiinid, tsütoskeleti aktiinid), DNA parandusega seotud valgud ja mitokondriaalsed valgud. Selle substraadikogumi kooskõlastatud lagundamine annab apoptootilisele rakule iseloomuliku morfoloogia.

Kaspaaside roll apoptoosis ja teistes rakusurma vormides

Kaspaas-3 aktiivse vormi immuunvärvingu kaudu saab fluorestsentsmikroskoopia abiga tuvastada apoptootilisi rakke koelõigu või muu süsteemi kontekstis. Joonisel on näidatud kuseteede arenguga seotud apoptootilised piirkonnad (pildid E-H, kaspaasi-3 immuunvärving näidatud punasega) ja intensiivse rakujagunemisega piirkonnad (pildid A-D, fosforüülitud histooni H3 immuunvärving näidatud punasega) hiire embrüo neerudes. Roheline värv näitab tsütokeratiinirikkaid rakke ja sinine värv kõigi rakkude rakutuumi (DAPI värving).

Kaspaasid on keskse tähtsusega programmeeritud rakusurma (apoptoosi) läbiviimisel, kuid neil on roll ka põletikulises rakusurmas (püroptoosis) ja mitmetes teistes rakusurma vormides:

Kaspaaside seos haigustega

Kaspaaside aktivatsioon on rangelt reguleeritud, et vältida juhuslikku rakusurma. Olulisemad regulatsioonitasandid on:

Apoptoosi retseptorvahendatud raja (joonise vasak osa, ingl k extrinsic pathway) ja mitokondriaalse raja (joonise parem osa, ingl k intrinsic pathway) molekulaarsed mehhanismid. Pildi ülemine osa illustreerib tsütotoksilises T-rakus (ingl k cytotoxic T-cell) toimuvat ning pildi alumine osa viirusega nakatunud koerakus (ingl k virus-infected cell) toimuvat.

Siiski esineb patoloogiate kontekstis häireid kaspaaside taseme või aktiivsusega, kusjuures kaspaaside roll haiguslike protsesside vahendamisel oleneb ka konkreetsest kaspaasist, vaadeldavast koest või kaspaasidega vastastikmõjusid loovate muude valkude ekspressioonitasemest rakus.

Kaspaasid ja vähk

Apoptoosi vältimine on vähi üks peamisi tunnuseid. Paljud kasvajarakud ekspresseerivad vähenenud tasemel kaspaase või nende aktivatsioonikomponente (nt APAF1, ingliskeelsest apoptotic protease activating factor 1). See muudab vähirakud resistentseks signaalidele, mis kutsuvad tervetes rakkudes esile rakusurma; seega käsitletakse kaspaase sageli pigem kasvaja supressorgeenidena. Samas on hiljutised uuringud näidanud, et teatud kaspaaside aktivatsioon võib olla seotud pigem rakkude kuju muutumise ja liikuvuse tagamisega (nt epiteel-mesenhüüm-ülemineku käigus), mis pigem aitavad kaasa vähirakkude levimisele.

Kaspaasid ja neurodegeneratiivsed haigused

Kaspaaside ülemäärane aktivatsioon, eriti kaspaas-6 ja kaspaas-3 puhul, on seotud Alzheimeri, Parkinsoni ja Huntingtoni tõve patogeneesiga. Näiteks on kaspaasid võimelised osaliselt lagundama beeta-amüloidi eelvalku ABPP, tau-valku või huntingtiini, soodustades toksiliste laguproduktide kuhjumist. Rakusurma-välises kontekstis võib aga kaspaaside kontrollitud aktivatsioon mängida rolli närvisüsteemi plastilisuses (neuronite diferentseerumisel ja sünapside ümberkujundamisel).

Kaspaasid ja maksahaigused

Maksal on suur regeneratiivne võime, kuid krooniline või ulatuslik maksarakkude apoptoos võib viia põletiku, fibroosi ja lõpuks tsirroosi või elundipuudulikkuseni. Maksa peamiste funktsionaalsete rakkude ehk hepatotsüütide apoptoosi vahendavad suuresti kaspaas-8 (surmaretseptori rada) ja kaspaas-9 (mitokondriaalne rada), mis koonduvad efektorkaspaasidele, eeskätt kaspaasile-3 ja kaspaasile-7.

Inhibiitori emricasani struktuur

Viirusliku B-hepatiidi puhul toimub nekroosifaktori TNFα tootmise suurenemine. Hepatotsüüdid, mis puutuvad kokku TNFα-ga, läbivad seega surmaretseptori vahendatud apoptoosi. Alkohol ja mõningad ravimid (nt paratsetamool) muudavad hepatotsüüdid nendele surmasignaalidele tundlikumaks. Mittealkohoolse steatohepatiidi ja rasvmaksa kontekstis põhjustab vabade rasvhapete kuhjumisest tingitud lipotoksiline stress mitokondrite funktsioonide häirumist ja rakusisestest radadest käivitatud apoptoosi. Samuti tekib rakusisestest radadest käivitatud apoptoos isheemia-reperfusioonikahjustuse korral (nt siirdamise või kirurgilise sekkumise järel), kuna reperfusioon põhjustab pärast ajutist isheemiat oksüdatiivset stressi ja mitokondriaalset kahjustust. Kui maksas paiknevad Kupfferi rakud ja stellaatrakud fagotsüteerivad surevatest hepatotsüütidest pärinevaid apoptootilisi kehi, aktiveeruvad fibrogeneetilised signaalirajad (nt TGF-β). Seega ei ole apoptoos pelgalt haiguse tagajärg, vaid ka maksafibroosi progresseerumise põhjuslik tegur, mis võimendab kahjustusi näiteks tsirroosi korral.

Kaspaaside aktiivsuse pärssimine nendes olukordades vähendab hepatotsüütide kadu ja parandab näiteks ka siiratud maksa ellujäämist loomkatsetes. Seepärast arendatakse kaspaasi inhibiitoreid, mis blokeeriksid kaspaaside vahendatud apoptoosi. Siiski kaasnevad selle strateegiaga teatud riskid:

Inhibiitori belnacasani struktuur

Kaspaaside inhibiitorid ja nende kasutusalad

Kaspaaside inhibiitorid on olulised nii eksperimentaalsete töövahenditena rakusurma fundamentaalteaduslikes uuringutes kui ka ravimikandidaatidena haigustes, millega kaasneb liigne apoptoos või põletik.

Kaspaasi-3 kompleks sünteetilise inhibiitoriga, milles on püütud vähendada peptiidset osa ning suurendada molekuli hüdrofoobsust, jäikust ja selektiivsust. Kristallstruktuuri koordinaadid: Protein Databank 1RHJ.

Kaspaaside aktiivtsentriga seonduvad peptiidipõhised inhibiitorid on siiani kõige laialdasemalt kasutatavad kaspaaside inhibiitorid laboratoorsetes alusuuringutes. Need jäljendavad kaspaaside looduslikke substraate: aminohapete tunnusjärjestusele (nt aspartaati sisaldavad tetrapeptiidid DEVD, LEHD, VEID) järgneb sageli elektrofiilne reaktiivne rühm, mis kovalentselt modifitseerib aktiivtsentri tsüsteiini (seega on tegemist pöördumatute inhibiitoritega). Levinumad elektrofiilsed rühmad on fluorometüülketoon (tähistatakse sageli FMK), klorometüülketoon (CMK) ja atsüüloksümetüülketoon (AOMK); viimane rühm on näidanud suurimat selektiivsust just kaspaaside tsüsteiini suhtes (kuna tsüsteiinproteaase on teisigi). Peptiidipõhiste inhibiitorite N-terminaal on sageli modifitseeritud (nt bensüüloksükarbonüüli või kinoliini fragmendiga), mis lisatava fragmendi hüdrofoobsuse tõttu võib parandada ühendite võimet läbida rakkude plasmamembraani. Seda tüüpi inhibiitorid ei erista samas erinevaid kaspaase ning inhibeerivad kõiki perekonnaliikmeid – seetõttu nimetatakse neid ka pan-inhibiitoriteks. Näiteks Q-VD-OPh on pöördumatu peptiidipõhine kaspaaside pan-inhibiitor, mida on kasutatud madalate mikromolaarsete kontsentratsioonide juures loommudelites.

Ületamaks peptiidipõhiste inhibiitorite problemaatilist võimet läbida rakumembraani, vähest selektiivsust kõrgetel kontsentratsioonidel ja madalat bioloogilist stabiilsust, on kaspaaside inhibiitorite kliinilisteks rakendusteks püütud lühendada molekulides aminohappelisi järjestusi ning asendada aminohapped analoogsete struktuuridega, mis on füsioloogilises keskkonnas püsivamad. Näiteks laia toimespektriga kaspaasiinhibiitor emricasan on läbinud II faasi kliinilise uuringu maksahaiguste (mittealkohoolne steatohepatiit, C-hepatiit, maksafibroos) raviks. Belnacasan on aga eelravim, mille metaboliseeritud vorm on selektiivne kaspaasi-1 ja kaspaasi-4 inhibiitor; ühend on läbinud II faasi kliinilised uuringud epilepsia, psoriaasi ja teiste põletikuliste haiguste raviks.

Kaspaaside inhibiitoritena on testitud ka mittepeptiidseid aineid, millest mõningad seonduvad ensüümide aktiivtsentriga ja mõningad hoopis aladesse, mida kaspaas võiks kasutada vastastikmõjude moodustamiseks teiste kaspaasidega (nn allosteerilised inhibiitorid). Siiski ei ole 2025. aasta novembri seisuga ükski kaspaasiinhibiitor saanud ravimina heakskiitu.

Vaata ka

Viited

  1. 1 2 Julien, Olivier; Wells, James A. (2017). "Caspases and their substrates". Cell Death & Differentiation (inglise). 24 (8): 1380–1389. DOI:10.1038/cdd.2017.44. ISSN 1476-5403.
  2. ↑ "Chapter Eight Caspases: Determination of Their Activities in Apoptotic Cells", Methods in Enzymology (Ameerika inglise), Academic Press, kd 442, lk 157–181, 1. jaanuar 2008, vaadatud 11. novembril 2025
  3. ↑ Liou, Anthony K. F; Clark, Robert S; Henshall, David C; Yin, Xiao-Ming; Chen, Jun (1. veebruar 2003). "To die or not to die for neurons in ischemia, traumatic brain injury and epilepsy: a review on the stress-activated signaling pathways and apoptotic pathways". Progress in Neurobiology. 69 (2): 103–142. DOI:10.1016/S0301-0082(03)00005-4. ISSN 0301-0082.
  4. 1 2 Pop, Cristina; Salvesen, Guy S. (14. august 2009). "Human caspases: activation, specificity, and regulation". The Journal of Biological Chemistry. 284 (33): 21777–21781. DOI:10.1074/jbc.R800084200. ISSN 0021-9258. PMC 2755903. PMID 19473994.
  5. ↑ Shi, Yigong (1. märts 2002). "Mechanisms of Caspase Activation and Inhibition during Apoptosis". Molecular Cell. 9 (3): 459–470. DOI:10.1016/S1097-2765(02)00482-3. ISSN 1097-2765.
  6. ↑ Yang, Xiaolu; Chang, Howard Y; Baltimore, David (1. jaanuar 1998). "Autoproteolytic Activation of Pro-Caspases by Oligomerization". Molecular Cell. 1 (2): 319–325. DOI:10.1016/S1097-2765(00)80032-5. ISSN 1097-2765.
  7. ↑ Yuan, Shujun; Yu, Xinchao; Topf, Maya; Dorstyn, Loretta; Kumar, Sharad; Ludtke, Steven J.; Akey, Christopher W. (12. jaanuar 2011). "Structure of the Drosophila apoptosome at 6.9 å resolution". Structure (London, England: 1993). 19 (1): 128–140. DOI:10.1016/j.str.2010.10.009. ISSN 1878-4186. PMC 3053581. PMID 21220123.
  8. ↑ Pang, Yuxuan; Bai, Xiao-chen; Yan, Chuangye; Hao, Qi; Chen, Zheqin; Wang, Jia-Wei; Scheres, Sjors H. W.; Shi, Yigong (1. veebruar 2015). "Structure of the apoptosome: mechanistic insights into activation of an initiator caspase from Drosophila". Genes & Development (inglise). 29 (3): 277–287. DOI:10.1101/gad.255877.114. ISSN 0890-9369. PMID 25644603.
  9. ↑ Sakamaki, K.; Satou, Y. (2009). "Caspases: evolutionary aspects of their functions in vertebrates". Journal of Fish Biology (inglise). 74 (4): 727–753. DOI:10.1111/j.1095-8649.2009.02184.x. ISSN 1095-8649. PMC 2779465. PMID 20735596.
  10. ↑ Li, Yini; Tian, Lu; Zhang, Ying; Shi, Yigong (1. september 2023). "Structural insights into CED-3 activation". Life Science Alliance (inglise). 6 (9). DOI:10.26508/lsa.202302056. ISSN 2575-1077. PMID 37402593.
  11. ↑ Tian, Lu; Li, Yini; Shi, Yigong (27. veebruar 2024). "Dark and Dronc activation in Drosophila melanogaster". Proceedings of the National Academy of Sciences. 121 (9): e2312784121. DOI:10.1073/pnas.2312784121. PMC 10907274. PMID 38381783.
  12. ↑ Bell, Ryan A. V.; Megeney, Lynn A. (2017). "Evolution of caspase-mediated cell death and differentiation: twins separated at birth". Cell Death & Differentiation (inglise). 24 (8): 1359–1368. DOI:10.1038/cdd.2017.37. ISSN 1476-5403.
  13. ↑ Molla, Meseret Derbew; Akalu, Yonas; Geto, Zeleke; Dagnew, Baye; Ayelign, Birhanu; Shibabaw, Tewodros (2020). "Role of Caspase-1 in the Pathogenesis of Inflammatory-Associated Chronic Noncommunicable Diseases". Journal of Inflammation Research. 13: 749–764. DOI:10.2147/JIR.S277457. ISSN 1178-7031. PMC 7585796. PMID 33116753.
  14. ↑ Denecker, Geertrui; Hoste, Esther; Gilbert, Barbara; Hochepied, Tino; Ovaere, Petra; Lippens, Saskia; Van den Broecke, Caroline; Van Damme, Petra; D'Herde, Katharina; Hachem, Jean-Pierre; Borgonie, Gaetan; Presland, Richard B.; Schoonjans, Luc; Libert, Claude; Vandekerckhove, Joël (2007). "Caspase-14 protects against epidermal UVB photodamage and water loss". Nature Cell Biology (inglise). 9 (6): 666–674. DOI:10.1038/ncb1597. ISSN 1476-4679.
  15. ↑ Vercammen, Dominique; Declercq, Wim; Vandenabeele, Peter; Van Breusegem, Frank (5. november 2007). "Are metacaspases caspases?". The Journal of Cell Biology. 179 (3): 375–380. DOI:10.1083/jcb.200705193. ISSN 0021-9525. PMC 2064784. PMID 17967946.
  16. ↑ Carmona-Gutierrez, D.; Fröhlich, K.-U.; Kroemer, G.; Madeo, F. (2010). "Metacaspases are caspases. Doubt no more". Cell Death & Differentiation (inglise). 17 (3): 377–378. DOI:10.1038/cdd.2009.198. ISSN 1476-5403.
  17. ↑ Enoksson, M.; Salvesen, G. S. (2010). "Metacaspases are not caspases – always doubt". Cell Death & Differentiation (inglise). 17 (8): 1221–1221. DOI:10.1038/cdd.2010.45. ISSN 1476-5403.
  18. ↑ Nicholson, D. W. (1999). "Caspase structure, proteolytic substrates, and function during apoptotic cell death". Cell Death and Differentiation. 6 (11): 1028–1042. DOI:10.1038/sj.cdd.4400598. ISSN 1350-9047. PMID 10578171.
  19. ↑ "Gene group | HUGO Gene Nomenclature Committee". www.genenames.org. Vaadatud 12. novembril 2025.
  20. ↑ Radzicka, Anna; Wolfenden, Richard (1. jaanuar 1996). "Rates of Uncatalyzed Peptide Bond Hydrolysis in Neutral Solution and the Transition State Affinities of Proteases". Journal of the American Chemical Society. 118 (26): 6105–6109. DOI:10.1021/ja954077c. ISSN 0002-7863.
  21. ↑ Stennicke, H. R.; Salvesen, G. S. (1999). "Catalytic properties of the caspases". Cell Death and Differentiation. 6 (11): 1054–1059. DOI:10.1038/sj.cdd.4400599. ISSN 1350-9047. PMID 10578173.
  22. ↑ Mahmoud, Zhra,; J., Qasem, Rani; Fai, Aldossari,; Rimah, Saleem,; Ahmad, Aljada, (2024). "A Comprehensive Exploration of Caspase Detection Methods: From Classical Approaches to Cutting-Edge Innovations". International Journal of Molecular Sciences (inglise). 25 (10). DOI:10.3390/ijm. ISSN 1422-0067.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: üleliigsed kirjavahemärgid (link)
  23. ↑ Edgington, Laura E.; Berger, Alicia B.; Blum, Galia; Albrow, Victoria E.; Paulick, Margot G.; Lineberry, Neil; Bogyo, Matthew (2009). "Noninvasive optical imaging of apoptosis by caspase-targeted activity-based probes". Nature Medicine. 15 (8): 967–973. DOI:10.1038/nm.1938. ISSN 1546-170X. PMC 3196344. PMID 19597506.
  24. ↑ Savitsky, Alexander P.; Rusanov, Alexander L.; Zherdeva, Victoria V.; Gorodnicheva, Tatiana V.; Khrenova, Maria G.; Nemukhin, Alexander V. (2012). "FLIM-FRET Imaging of Caspase-3 Activity in Live Cells Using Pair of Red Fluorescent Proteins". Theranostics. 2 (2): 215–226. DOI:10.7150/thno.3885. ISSN 1838-7640. PMC 3287422. PMID 22375160.
  25. ↑ Gheyas, Rifah; Menko, A. Sue (21. oktoober 2023). "The involvement of caspases in the process of nuclear removal during lens fiber cell differentiation". Cell Death Discovery (inglise). 9 (1): 386. DOI:10.1038/s41420-023-01680-y. ISSN 2058-7716.
  26. ↑ Fischer, U.; Jänicke, R. U.; Schulze-Osthoff, K. (2003). "Many cuts to ruin: a comprehensive update of caspase substrates". Cell Death & Differentiation (inglise). 10 (1): 76–100. DOI:10.1038/sj.cdd.4401160. ISSN 1476-5403.
  27. ↑ E., Lopez, Karla; Lisa, Bouchier-Hayes, (2022). "Lethal and Non-Lethal Functions of Caspases in the DNA Damage Response". Cells (inglise). 11 (12). DOI:10.3390/cell. ISSN 2073-4409.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: üleliigsed kirjavahemärgid (link)
  28. ↑ Song, Renfang; Preston, Graeme; Ichihara, Atsuhiro; Yosypiv, Ihor V. (21. mai 2013). "Deletion of the Prorenin Receptor from the Ureteric Bud Causes Renal Hypodysplasia". PLOS ONE (inglise). 8 (5): e63835. DOI:10.1371/journal.pone.0063835. ISSN 1932-6203. PMC 3660567. PMID 23704941.
  29. ↑ Vitale, Ilio; Pietrocola, Federico; Guilbaud, Emma; Aaronson, Stuart A.; Abrams, John M.; Adam, Dieter; Agostini, Massimiliano; Agostinis, Patrizia; Alnemri, Emad S.; Altucci, Lucia; Amelio, Ivano; Andrews, David W.; Aqeilan, Rami I.; Arama, Eli; Baehrecke, Eric H. (2023). "Apoptotic cell death in disease—Current understanding of the NCCD 2023". Cell Death & Differentiation (inglise). 30 (5): 1097–1154. DOI:10.1038/s41418-023-01153-w. ISSN 1476-5403.
  30. ↑ Bibo-Verdugo, Betsaida; Salvesen, Guy (12. mai 2024). "Evolution of Caspases and the Invention of Pyroptosis". International Journal of Molecular Sciences. 25 (10): 5270. DOI:10.3390/ijms25105270. ISSN 1422-0067. PMC 11121540. PMID 38791309.
  31. ↑ Song, Kaiyuan; Wu, Yongbin; Tan, Sipin (1. jaanuar 2025). "Caspases in PANoptosis". Current Research in Translational Medicine. 73 (1): 103502. DOI:10.1016/j.retram.2025.103502. ISSN 2452-3186.
  32. ↑ Dho, So Hee; Cho, Minjeong; Woo, Wonjin; Jeong, Seolhee; Kim, Lark Kyun (2025). "Caspases as master regulators of programmed cell death: apoptosis, pyroptosis and beyond". Experimental & Molecular Medicine (inglise). 57 (6): 1121–1132. DOI:10.1038/s12276-025-01470-9. ISSN 2092-6413.
  33. ↑ Smyth, Peter; Sessler, Tamas; Scott, Christopher J.; Longley, Daniel B. (2020). "FLIP(L): the pseudo-caspase". The FEBS journal. 287 (19): 4246–4260. DOI:10.1111/febs.15260. ISSN 1742-4658. PMC 7586951. PMID 32096279.
  34. ↑ Olsson, M.; Zhivotovsky, B. (2011). "Caspases and cancer". Cell Death and Differentiation. 18 (9): 1441–1449. DOI:10.1038/cdd.2011.30. ISSN 1476-5403. PMC 3178435. PMID 21455218.
  35. ↑ Caitlin, Hounsell,; Yun, Fan, (2021). "The Duality of Caspases in Cancer, as Told through the Fly". International Journal of Molecular Sciences (inglise). 22 (16). DOI:10.3390/ijm. ISSN 1422-0067.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: üleliigsed kirjavahemärgid (link)
  36. ↑ Friedlander, Robert M. (3. aprill 2003). "Apoptosis and Caspases in Neurodegenerative Diseases". New England Journal of Medicine. 348 (14): 1365–1375. DOI:10.1056/NEJMra022366. ISSN 0028-4793.
  37. ↑ Mukherjee, Amrita; Williams, Darren W. (2017). "More alive than dead: non-apoptotic roles for caspases in neuronal development, plasticity and disease". Cell Death & Differentiation (inglise). 24 (8): 1411–1421. DOI:10.1038/cdd.2017.64. ISSN 1476-5403.
  38. ↑ Cusack, Corey L.; Swahari, Vijay; Hampton Henley, W.; Michael Ramsey, J.; Deshmukh, Mohanish (21. mai 2013). "Distinct pathways mediate axon degeneration during apoptosis and axon-specific pruning". Nature Communications (inglise). 4 (1): 1876. DOI:10.1038/ncomms2910. ISSN 2041-1723.
  39. ↑ Wang, K. (2014). "Molecular mechanisms of hepatic apoptosis". Cell Death & Disease (inglise). 5 (1): e996–e996. DOI:10.1038/cddis.2013.499. ISSN 2041-4889.
  40. ↑ Pompili, Maurizio; Biolato, Marco; Miele, Luca; Grieco, Antonio (28. november 2013). "Tumor necrosis factor-α inhibitors and chronic hepatitis C: a comprehensive literature review". World Journal of Gastroenterology. 19 (44): 7867–7873. DOI:10.3748/wjg.v19.i44.7867. ISSN 2219-2840. PMC 3848134. PMID 24307780.
  41. ↑ Neuman, M. G. (2001). "Apoptosis in diseases of the liver". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 38 (2): 109–166. DOI:10.1080/20014091084182. ISSN 1040-8363. PMID 11347718.
  42. ↑ Kanda, Tatsuo; Matsuoka, Shunichi; Yamazaki, Motomi; Shibata, Toshikatsu; Nirei, Kazushige; Takahashi, Hiroshi; Kaneko, Tomohiro; Fujisawa, Mariko; Higuchi, Teruhisa; Nakamura, Hitomi; Matsumoto, Naoki; Yamagami, Hiroaki; Ogawa, Masahiro; Imazu, Hiroo; Kuroda, Kazumichi (7. juuli 2018). "Apoptosis and non-alcoholic fatty liver diseases". World Journal of Gastroenterology. 24 (25): 2661–2672. DOI:10.3748/wjg.v24.i25.2661. ISSN 2219-2840. PMC 6034146. PMID 29991872.
  43. ↑ Zhang, Haifeng; Yan, Qi; Wang, Xuan; Chen, Xin; Chen, Ying; Du, Jian; Chen, Lijian (2021). "The Role of Mitochondria in Liver Ischemia-Reperfusion Injury: From Aspects of Mitochondrial Oxidative Stress, Mitochondrial Fission, Mitochondrial Membrane Permeable Transport Pore Formation, Mitophagy, and Mitochondria-Related Protective Measures". Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2021: 6670579. DOI:10.1155/2021/6670579. ISSN 1942-0994. PMC 8275408. PMID 34285766.
  44. ↑ Zhang, Lumin; Bansal, Meena B. (16. juuni 2020). "Role of Kupffer Cells in Driving Hepatic Inflammation and Fibrosis in HIV Infection". Frontiers in Immunology (English). 11. DOI:10.3389/fimmu.2020.01086. ISSN 1664-3224.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: tundmatu keel (link)
  45. ↑ Jiang, Joy X.; Mikami, Kenichiro; Venugopal, Senthil; Li, Yong; Török, Natalie J. (2009). "Apoptotic body engulfment by hepatic stellate cells promotes their survival by the JAK/STAT and Akt/NF-kappaB-dependent pathways". Journal of Hepatology. 51 (1): 139–148. DOI:10.1016/j.jhep.2009.03.024. ISSN 1600-0641. PMC 2765371. PMID 19457567.
  46. ↑ Cursio, Raffaele (2010). "Caspase inhibition in liver transplantation: from basic research to clinical studies". HPB: the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 12 (1): 1–3. DOI:10.1111/j.1477-2574.2009.00123.x. ISSN 1477-2574. PMC 2814397. PMID 20495638.
  47. ↑ Woolbright, Benjamin L.; Ding, Wen-Xing; Jaeschke, Hartmut (2017). "Caspase inhibitors for the treatment of liver disease: friend or foe?". Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. 11 (5): 397–399. DOI:10.1080/17474124.2017.1300060. ISSN 1747-4132. PMC 5493036. PMID 28276808.
  48. 1 2 Dhani, Shanel; Zhao, Yun; Zhivotovsky, Boris (15. oktoober 2021). "A long way to go: caspase inhibitors in clinical use". Cell Death & Disease (inglise). 12 (10): 949. DOI:10.1038/s41419-021-04240-3. ISSN 2041-4889.
  49. ↑ Becker, Joseph W.; Rotonda, Jennifer; Soisson, Stephen M.; Aspiotis, Renee; Bayly, Christopher; Francoeur, Sébastien; Gallant, Michel; Garcia-Calvo, Marga; Giroux, Andre; Grimm, Erich; Han, Yongxin; McKay, Dan; Nicholson, Donald W.; Peterson, Erin; Renaud, Johanne (1. mai 2004). "Reducing the Peptidyl Features of Caspase-3 Inhibitors:  A Structural Analysis". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (10): 2466–2474. DOI:10.1021/jm0305523. ISSN 0022-2623.
  50. ↑ Goode, David R.; Sharma, Anil K.; Hergenrother, Paul J. (1. august 2005). "Using Peptidic Inhibitors to Systematically Probe the S1' Site of Caspase-3 and Caspase-7". Organic Letters. 7 (16): 3529–3532. DOI:10.1021/ol051287d. ISSN 1523-7060.
  51. ↑ Poreba, Marcin; Strózyk, Aleksandra; Salvesen, Guy S.; Drag, Marcin (1. august 2013). "Caspase substrates and inhibitors". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 5 (8): a008680. DOI:10.1101/cshperspect.a008680. ISSN 1943-0264. PMC 3721276. PMID 23788633.
  52. ↑ Chauvier, D.; Ankri, S.; Charriaut-Marlangue, C.; Casimir, R.; Jacotot, E. (2007). "Broad-spectrum caspase inhibitors: from myth to reality?". Cell Death & Differentiation (inglise). 14 (2): 387–391. DOI:10.1038/sj.cdd.4402044. ISSN 1476-5403.
  53. ↑ Keoni, Chanel Li; Brown, Thomas L. (2015). "Inhibition of Apoptosis and Efficacy of Pan Caspase Inhibitor, Q-VD-OPh, in Models of Human Disease". Journal of Cell Death. 8: 1–7. DOI:10.4137/JCD.S23844. ISSN 1179-0660. PMC 4395138. PMID 25922583.
  54. ↑ Barreyro, Fernando J.; Holod, Silvia; Finocchietto, Paola V.; Camino, Alejandra M.; Aquino, Jorge B.; Avagnina, Alejandra; Carreras, María C.; Poderoso, Juan J.; Gores, Gregory J. (2015). "The pan-caspase inhibitor Emricasan (IDN-6556) decreases liver injury and fibrosis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis". Liver International: Official Journal of the International Association for the Study of the Liver. 35 (3): 953–966. DOI:10.1111/liv.12570. ISSN 1478-3231. PMID 24750664.
  55. ↑ Harrison, Stephen A.; Goodman, Zachary; Jabbar, Abdul; Vemulapalli, Ravi; Younes, Ziad H.; Freilich, Bradley; Sheikh, Muhammad Y.; Schattenberg, Jörn M.; Kayali, Zeid; Zivony, Adam; Sheikh, Aasim; Garcia-Samaniego, Javier; Satapathy, Sanjaya K.; Therapondos, George; Mena, Edward (1. mai 2020). "A randomized, placebo-controlled trial of emricasan in patients with NASH and F1-F3 fibrosis". Journal of Hepatology (English). 72 (5): 816–827. DOI:10.1016/j.jhep.2019.11.024. ISSN 0168-8278. PMID 31887369.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: tundmatu keel (link)
  56. ↑ Wannamaker, Woods; Davies, Robert; Namchuk, Mark; Pollard, John; Ford, Pamella; Ku, George; Decker, Caroline; Charifson, Paul; Weber, Peter; Germann, Ursula A.; Kuida, Keisuke; Randle, John C. R. (2007). "(S)-1-((S)-2-{[1-(4-amino-3-chloro-phenyl)-methanoyl]-amino}-3,3-dimethyl-butanoyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid ((2R,3S)-2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-amide (VX-765), an orally available selective interleukin (IL)-converting enzyme/caspase-1 inhibitor, exhibits potent anti-inflammatory activities by inhibiting the release of IL-1beta and IL-18". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 321 (2): 509–516. DOI:10.1124/jpet.106.111344. ISSN 0022-3565. PMID 17289835.
  57. ↑ MedStar Health (2022). "NCT05164120: Safety, Tolerability, and Treatment Effect of Belnacasan in Patients With COVID-19". ClinicalTrials.gov. Vaadatud 15.11.2025.