Langerhansi saared ehk pankreasesaared ehk kõhunäärmesaared ehk pankrease saared (ka Langerhansi saarekesed; ladina keeles insulae pancreaticae) on kõhunäärmes paiknevad mikroskoopilised endokriinsete rakkude kogumikud, mis toodavad ja eritavad verre mitut ainevahetust reguleerivat hormooni. Nende olulisemad rakutüübid on beetarakud, mis toodavad insuliini, alfarakud, mis toodavad glükagooni, ning deltarakud, mis eritavad somatostatiini. Väiksema osa moodustavad pankrease polüpeptiidi tootvad PP-rakud ja greliini tootvad epsilonrakud.
Langerhansi saared moodustavad ainult väikese osa kogu kõhunäärmest, mille põhimassi moodustab eksokriinne kude, kuid neil on keskne roll glükoosi, rasvade ja teiste toitainete ainevahetuse reguleerimisel. Inimese kõhunäärmes on ligikaudu miljon pankreasesaart ning nende kogumass moodustab vaid mõne protsendi elundi massist.
Langerhansi saarte talitlushäired on otseselt seotud diabeediga. 1. tüüpi diabeedi korral hävitab immuunsüsteem autoimmuunse protsessi käigus insuliini tootvaid beetarakke, 2. tüüpi diabeedi korral väheneb beetarakkude võime katta organismi suurenenud insuliinivajadust ning muutub ka teiste saarerakkude omavaheline regulatsioon.
Ehitus ja paiknemine
Kõhunääre on seganääre, millel on nii eksokriinne kui ka endokriinne funktsioon. Eksokriinne osa koosneb valdavalt atsinustest, mis toodavad seedeensüüme sisaldavat pankreasenõret, endokriinse osa moodustavad nende vahel hajusalt paiknevad Langerhansi saared.
Tavalisel hematoksüliin-eosiiniga värvitud histoloogilisel preparaadil paistavad pankreasesaared ümbritsevatest eksokriinsetest atsinustest tavaliselt heledamate ümarate või ovaalsete rakukogumikena. Saarte endokriinsed rakud paiknevad väätide ja väikeste kogumikena ning nende vahel kulgeb tihe kapillaaride võrgustik, mille kaudu jõuavad verre eritatud hormoonid kiiresti vereringesse.
Üks pankreasesaar võib sisaldada mõnesajast mitme tuhande endokriinse rakuni ning saarte suurus varieerub märgatavalt. Inimese pankreasesaare keskmine läbimõõt on umbes 100–150 mikromeetrit, kuid kõhunäärmes leidub nii märksa väiksemaid kui ka suuremaid saari.
Saari leidub kogu kõhunäärmes, kuid nende hulk ja rakuline koostis ei ole elundi eri osades täiesti ühesugused. Eriti pankrease polüpeptiidi tootvate PP-rakkude osakaal on suurem kõhunäärme pea ventraalsest pankreasepungast pärinevas osas, samal ajal kui ülejäänud piirkondades domineerivad beetarakud ja alfarakud.
Rakutüübid
Pankreasesaare peamised rakutüübid ja neid läbivad veresooned.
Langerhansi saared koosnevad mitmest spetsialiseerunud endokriinsest rakutüübist, mis eritavad erinevaid hormoone. Inimese saarte rakuline koostis varieerub nii indiviiditi kui ka ühe kõhunäärme eri saarte vahel, kuid suurima osa moodustavad tavaliselt beetarakud ja alfarakud.
Beetarakud moodustavad ligikaudu poole inimese pankreasesaare endokriinrakkudest ning toodavad insuliini. Insuliini sekretsioon suureneb eelkõige vere glükoosisisalduse suurenemisel ning hormoon soodustab glükoosi omastamist ja kasutamist kudedes, pärsib glükoosi tootmist maksas ning soodustab energia talletamist glükogeeni ja rasvana.
Beetarakud toodavad koos insuliiniga ka amüliini ehk pankreasesaarte amüloidpolüpeptiidi. Amüliin osaleb muu hulgas mao tühjenemise, glükagooni sekretsiooni ja söögijärgse glükoositaseme reguleerimises.
Alfarakud moodustavad ligikaudu kolmandiku inimese pankreasesaare rakkudest ning eritavad glükagooni. Glükagooni sekretsioon suureneb eelkõige vere glükoosisisalduse vähenemisel ning hormoon stimuleerib maksas glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi, suurendades seeläbi glükoosi vabanemist verre.
Deltarakud moodustavad tavaliselt ligikaudu 5–10% saarerakkudest ning toodavad somatostatiini. Somatostatiin pärsib lokaalselt nii insuliini kui ka glükagooni sekretsiooni ning osaleb seetõttu saarerakkude omavahelises parakriinses regulatsioonis.
PP-rakud ehk F-rakud toodavad pankrease polüpeptiidi, mis mõjutab seedetrakti motoorikat, pankrease eksokriinset sekretsiooni, sapipõie talitlust ja söögiisu regulatsiooni. Neid rakke leidub eriti palju kõhunäärme pea piirkonna saartes.
Epsilonrakud eritavad greliini. Neid leidub täiskasvanu kõhunäärmes vähe, kuid nende osakaal on suurem loote pankreases. Greliin osaleb muu hulgas söögiisu, energiatasakaalu ja kasvuhormooni sekretsiooni reguleerimises.
Saarte ehitus
Inimese Langerhansi saarte ehitus erineb mõnevõrra laboriuuringutes sageli kasutatavate hiirte ja rottide pankreasesaartest. Närilistel paiknevad beetarakud tüüpiliselt saare keskosas ning alfa- ja deltarakud moodustavad nende ümber perifeersema kihi, kuid inimese saartes on eri rakutüübid märksa rohkem omavahel segunenud.
Väiksemates inimese saartes võib siiski esineda selgem beetarakkudest tuum ja alfarakkudest perifeeria, samal ajal kui suuremates saartes kulgevad veresooned sügavale saare sisemusse ning alfa-, beeta- ja deltarakud paiknevad keerukamas ruumilises võrgustikus. Selline struktuur suurendab eri rakutüüpide omavaheliste kontaktide hulka ning võimaldab nende sekretsioonil üksteist kiiresti mõjutada.
Pankreasesaart ei käsitleta seetõttu lihtsalt sõltumatute hormoone eritavate rakkude kogumikuna, vaid väikese funktsionaalse mikroorganina, kus rakkude asend, verevarustus ja kohalikud signaalid mõjutavad kogu saare vastust toitainetele ja organismi hormonaalsele seisundile.
Verevarustus ja närvistus
Langerhansi saartel on tihe kapillaarvõrgustik, mis võimaldab endokriinrakkudel kiiresti tajuda vere toitainesisaldust ja vabastada hormoone otse vereringesse. Peaaegu kõik saarerakud paiknevad kapillaaride vahetus läheduses ning saarte verevarustus on nende väikese massiga võrreldes väga suur.
Kapillaaride endoteel on saartes fenestreeritud ehk selles leidub väikeseid poore, mis hõlbustavad hormoonide ja väikeste molekulide kiiret liikumist vere ning endokriinrakkude vahel. Verevool aitab ühtlasi kaasa saare sees toimuvale hormonaalsele suhtlusele, sest ühe rakutüübi eritatud hormoon võib mõjutada teise rakutüübi talitlust juba enne üldisesse vereringesse jõudmist.
Langerhansi saarte üks tähtsamaid ülesandeid on vere glükoosisisalduse hoidmine organismile sobivas vahemikus. Pärast süsivesikuid sisaldava toidu söömist suureneb vere glükoosisisaldus ning beetarakud suurendavad insuliini sekretsiooni. Insuliin soodustab glükoosi omastamist eeskätt skeletilihastes ja rasvkoes ning vähendab maksa glükoositootmist, mistõttu vere glükoosisisaldus langeb.
Paastumise ja vere glükoosisisalduse vähenemise ajal suureneb seevastu alfarakkude glükagoonisekretsioon. Glükagoon aktiveerib maksas glükogeeni lõhustamise ja glükoneogeneesi ning aitab vältida vere glükoosisisalduse liigset langust.
Insuliini ja glükagooni toime ei ole täiesti eraldiseisev. Beetarakud, alfarakud ja deltarakud mõjutavad üksteist nii hormoonide, neurotransmitterite kui ka teiste signaalmolekulide kaudu. Näiteks somatostatiin pärsib nii insuliini kui glükagooni sekretsiooni ning insuliin ja teised beetarakkudest vabanevad signaalid mõjutavad alfarakkude glükagoonieritust.
Selline vastastikune regulatsioon võimaldab saartel reageerida mitte üksnes vere glükoosisisaldusele, vaid ka aminohapetele, rasvhapetele, seedetrakti hormoonidele, autonoomse närvisüsteemi signaalidele ja organismi üldisele energiavajadusele.
Areng
Kõhunääre areneb embrüolendodermist moodustunud dorsaalsest ja ventraalsest pankreasepungast, mis hilisema arengu käigus ühinevad. Samadest varajastest pankrease eellasrakkudest kujunevad nii eksokriinse pankrease atsinused ja juhad kui ka Langerhansi saarte endokriinsed rakud.
Inimlootel on esimesi insuliini sisaldavaid rakke võimalik tuvastada juba umbes seitsmendal kuni kaheksandal rasedusnädalal ning peagi ilmuvad ka glükagooni ja somatostatiini tootvad rakud. Hiljem eralduvad endokriinseks arenguks määratud rakud pankrease epiteelist ja koonduvad järjest organiseeritumateks saarteks, mida läbivad arengu käigus moodustuvad kapillaarid.
Endokriinse rakuliini kujunemisel on keskne roll transkriptsioonifaktoril NEUROG3, mille aktiveerumine suunab pankrease eellasrakke endokriinseks diferentseerumiseks. Saarte arengu ja beetarakkude küpsemise molekulaarsete mehhanismide uurimine on oluline ka tüvirakkudest toodetud insuliini sekreteerivate rakkude arendamisel diabeedi võimaliku rakuravi jaoks.
Seos diabeediga
1. tüüpi diabeet on autoimmuunhaigus, mille korral immuunsüsteem hävitab järk-järgult Langerhansi saarte insuliini tootvad beetarakud. Beetarakumassi olulise vähenemise tagajärjel tekib absoluutne insuliinipuudus ning inimene vajab ellujäämiseks väljastpoolt manustatavat insuliinravi.
Autoimmuunse põletiku kogunemist pankreasesaare ümber ja sisse nimetatakse insuliidiks. Protsessis osalevad muu hulgas autoreaktiivsed T-lümfotsüüdid, mis tunnevad beetarakkude molekule ekslikult võõrastena ning põhjustavad rakkude kahjustumist ja hävimist.
2. tüüpi diabeedi korral säilib beetarakkude insuliinitootmine vähemalt haiguse alguses, kuid kudede insuliiniresistentsus suurendab organismi insuliinivajadust. Beetarakud kompenseerivad seda esialgu insuliini sekretsiooni suurendamisega, kuid haiguse progresseerudes võib nende funktsioon ja mass väheneda ning insuliinieritus muutuda organismi vajaduse rahuldamiseks ebapiisavaks.
2. tüüpi diabeediga inimeste saartes leidub sageli ka amüloidi, mille peamine komponent on beetarakkudes koos insuliiniga toodetav amüliin. Saarte struktuuris ja eri rakutüüpide omavahelises signalisatsioonis toimuvad samuti muutused, mistõttu 2. tüüpi diabeedi korral ei ole häiritud ainult insuliini sekretsioon, vaid kogu saare hormonaalne regulatsioon.
Saarte talitlus on oluline ka hüpoglükeemia korral. Normaalselt reageerivad alfarakud glükoositaseme langusele glükagooni sekretsiooni suurendamisega, kuid pikaajalise 1. tüüpi diabeedi korral võib see vastus nõrgeneda, suurendades raske hüpoglükeemia riski.
Langerhansi saarte siirdamine
Pankreasesaarte siirdamine on rakuravi meetod, mille eesmärk on taastada 1. tüüpi diabeediga inimesel insuliini tootvate beetarakkude funktsioon. Doonorilt saadud kõhunäärmest eraldatakse pankreasesaared ning need viiakse tavaliselt kateetri kaudu retsipiendi värativeeni, kust rakud liiguvad maksa ja võivad seal kinnituda ning hakata insuliini eritama.
Erinevalt terve kõhunäärme siirdamisest ei nõua pankreasesaarte siirdamine suurt kõhuõõneoperatsiooni. Eduka siirdamise järel võib paraneda glükoositaseme kontroll, väheneda raske hüpoglükeemia risk ning mõni patsient võib vähemalt teatud ajaks saavutada sõltumatuse väljastpoolt manustatavast insuliinist.
Doonorilt pärinevate saarte siirdamise oluline piirang on vajadus kasutada immuunsüsteemi pärssivaid ravimeid, et vältida siiratud rakkude äratõuget. Lisaks on doonorpankreaste piiratud arv ning ühe inimese raviks võib vaja minna enam kui ühe doonori saari.
2023. aastal kiitis Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet esimest korda heaks surnud doonorite pankreasesaartest valmistatud rakuravimi valitud 1. tüüpi diabeediga täiskasvanutele, kellel esineb vaatamata intensiivsele ravile korduvaid raskeid hüpoglükeemiaid. Pankreasesaarte ja pluripotentsetest tüvirakkudest saadud beetarakkude kasutamine on jätkuvalt aktiivne regeneratiivmeditsiini ja diabeediravi uurimissuund.
Avastamine ja uurimise ajalugu
Paul Langerhans kirjeldas hiljem tema nime saanud rakukogumikke 1869. aastal, kui ta oli Berliini Friedrich Wilhelmi Ülikooli meditsiinitudeng. Langerhans uuris mikroskoobiga küüliku kõhunäärme ehitust ja märkas eksokriinse koe vahel väikesi teistsuguse välimusega rakurühmi, kuid nende funktsioon jäi talle teadmata.
Prantsuse histoloog Édouard Laguesse võttis 1893. aastal kasutusele nimetuse „Langerhansi saared” ning pakkus välja, et neil rakkudel võib olla kõhunäärme sisemise sekretsiooniga seotud ülesanne. Mõni aasta varem olid Oskar Minkowski ja Joseph von Mering näidanud, et kõhunäärme eemaldamine koeral põhjustab raske diabeedi, mis andis olulise aluse kõhunäärme endokriinse funktsiooni edasiseks uurimiseks.
20. sajandi alguses kogunes järjest rohkem tõendeid selle kohta, et diabeedi tekkimine on seotud just Langerhansi saartega. 1921. aastal alanud Frederick Bantingi, Charles Besti, John Macleodi ja James Collipi töö viis insuliini eraldamise ning selle kasutamiseni diabeedi ravis, millega kinnistus Langerhansi saarte keskne roll glükoosiainevahetuse regulatsioonis.
