Nato a Bologna nel quartiere Savena, si diploma presso il liceo classico "Luigi Galvani" e si laurea in scienze politiche presso l'Università di Bologna. Nel 2007 consegue un Master in relazioni internazionali, dopo aver svolto un periodo di stage a Bruxelles presso l'Ufficio di collegamento con le Istituzioni Europee della Regione Emilia-Romagna. Nel 2008 consegue un Master in edilizia e urbanistica e nel 2009 uno in economia della cooperazione, entrambi presso l'ateneo felsineo.
Dal 2008 al 2011 è responsabile dell'Area Sviluppo territoriale, innovazione e internazionalizzazione di Legacoop Bologna. Nel 2010 fa invece parte del Comitato tecnico organizzatore della missione della città di Bologna presso l'Expo 2010 di Shanghai.
A seguito delle elezioni comunali del 2011, che proclamano come sindaco di Bologna Virginio Merola, Lepore viene eletto consigliere comunale e nominato assessore comunale ad affari istituzionali, servizi demografici, relazioni internazionali, comunicazione, marketing urbano, innovazione e lavoro. Eletto consigliere comunale anche nella tornata elettorale successiva, che vede la riconferma di Merola alla guida del capoluogo emiliano, viene quindi nominato assessore a cultura, turismo, patrimonio, sport e immaginazione civica.
Presentatosi alle primarie del centro-sinistra per la scelta del candidato sindaco di Bologna per le elezioni comunali del 2021, vince la competizione contro Isabella Conti di Italia Viva, sindaca di San Lazzaro di Savena, con una percentuale del 59,6%. Alle elezioni, sostenuto da Partito Democratico, Movimento 5 Stelle, Europa Verde, Volt-PSI e le liste civiche Coalizione Civica, Coraggiosa, Ecologista e Solidale, Matteo Lepore Sindaco e Anche tu Conti, viene eletto sindaco al primo turno con il 61,9% dei voti (più del doppio rispetto al rivale del centro-destra Fabio Battistini, fermo al 29,64%). Se il dato percentuale ne fa il candidato più votato al primo turno dall'introduzione dell'elezione diretta del primo cittadino,, in termini assoluti le elezioni comunali del 2021 hanno registrato l'affluenza più bassa dal dopoguerra (51,16% degli aventi diritto).
Sotto la sua amministrazione è iniziata, finanziata in parte con fondi PNRR, la costruzione delle due linee della nuova tranvia di Bologna. La costruzione del tram è stata accompagnata da interventi profondi di sistemazione di molte vie della città, come la riapertura, dopo numerosi decenni, di un tratto del canale di Reno all'interno del centro storico. I lavori per la tranvia che coinvolgono una parte notevole della città con l'inevitabile impatto sulla mobilità e sul traffico, dividono l'opinione pubblica tra favorevoli e contrari e sono spesso oggetto di numerose polemiche. Contestualmente ai lavori per la tranvia vengono pedonalizzate le centrali via Indipendenza e via Ugo Bassi e inizia l'interramento della ferrovia Bologna-Portomaggiore.
La giunta Lepore ha inoltre introdotto la città 30, ovvero il limite di 30 km/h nella maggior parte delle arterie stradali cittadine. Il progetto è stato reintrodotto, in forma diversa, una seconda volta dopo una sentenza del Tar Emilia Romagna.
Sono stati avviati interventi di recupero e messa in sicurezza delle storiche Due Torri, a rischio collasso nonché il restauro del Teatro Comunale, che rimane chiuso diversi anni per consentire i lavori.
Da sindaco, Lepore, ha dovuto anche affrontare le conseguenze delle alluvioni del 2023 in Emilia Romagna che hanno coinvolto anche alcuni quartieri bolognesi e buona parte del territorio della città metropolitana.
Nel luglio del 2026 nel quartiere Pilastro muore, durante un intervento della polizia, il 40enne Abderrahim Fakir. All'indomani del tragico evento, il sindaco Lepore convoca una manifestazione in Piazza del Nettuno, al termine della quale, si verificano scontri tra antagonisti e forze dell'ordine. Il primo cittadino prende le distanze dalle violenze di piazza ma viene attaccato dall'opposizione di centro destra e da esponenti del Governo Meloni. In seguito alle numerose minacce online ricevute, al sindaco viene assegnata la scorta.
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