A estricnina é um alcaloidecristalino, amargo, incolor e altamente tóxico, usado como pesticida, particularmente para matar pequenos vertebrados, como aves e roedores. A estricnina, quando inalada, engolida ou absorvida pelos olhos ou pela boca, causa envenenamento, o que resulta em convulsões musculares e, eventualmente, na morte por asfixia. Embora não seja mais utilizada na medicina, historicamente foi usada em pequenas doses para fortalecer as contrações musculares, atuando como estimulante cardíaco e intestinal, além de droga para melhorar o desempenho físico. A fonte mais comum é a extração a partir das sementes da árvore Strychnos nux-vomica.
Biosíntese
Biosíntese da estricnina
A estricnina é um alcaloide indolterpênico pertencente à família Strychnos de alcaloides Corynanthe, sendo derivada da triptamina e da secologanina. A biossíntese da estricnina foi decifrada em 2022. A enzima estrictosidina sintase catalisa a condensação da triptamina com a secologanina, seguida por uma reação de Pictet-Spengler para formar a estrictosidina. Muitas etapas foram inferidas pelo isolamento de intermediários da Strychnos nux-vomica. O próximo passo é a hidrólise do acetal, que abre o anel por eliminação de glicose (O-Glu) e gera um aldeído reativo. O aldeído nascente é então atacado por uma amina secundária para produzir geissoschizina, um intermediário comum de muitos compostos relacionados na família Strychnos.
Uma reação inversa de Pictet-Spengler cliva a ligação C2–C3, enquanto subsequentemente forma a ligação C3–C7 por meio de uma migração de alquila 1,2, uma oxidação de uma enzima do citocromo P450 para um espiro-oxindol, um ataque nucleofílico do enol em C16, e a eliminação de oxigênio forma a ligação C2–C16 para fornecer a desidropreakuamicina. A hidrólise do éster metílico e a descarboxilação levam à norfluorocurarina. A redução estereofílica da ligação dupla endocíclica por NADPH e a hidroxilação fornecem o aldeído de Wieland-Gumlich, que foi isolado pela primeira vez por Heimberger e Scott em 1973, embora tenha sido sintetizado anteriormente por Wieland e Gumlich em 1932. Para alongar o apêndice em dois carbonos, adiciona-se acetil-CoA ao aldeído em uma reação aldólica para produzir a pre-estricnina. A estricnina é então formada por uma adição fácil da amina com o ácido carboxílico ou seu tioéster de CoA ativado, seguida pelo fechamento do anel por meio do deslocamento de um álcool ativado.
Como os primeiros pesquisadores observaram, a estrutura molecular da estricnina, com seu arranjo específico de anéis, estereocentros e grupos funcionais de nitrogênio, é um alvo sintético complexo. Ela tem estimulado o interesse por essa razão e também pelo entendimento das relações estrutura-atividade que fundamentam suas atividades farmacológicas. Um dos primeiros químicos sintéticos a focar na estricnina, Robert Burns Woodward, citou o químico que determinou sua estrutura por meio de decomposição química e estudos físicos relacionados, dizendo que "por seu tamanho molecular, é a substância orgânica mais complexa conhecida" (frase atribuída a Sir Robert Robinson).
A primeira síntese total da estricnina foi relatada pelo grupo de pesquisa de R. B. Woodward em 1954, sendo considerada um clássico nesta área. O relato de Woodward publicado em 1954 foi muito breve (3 páginas), mas foi seguido por um relatório de 42 páginas em 1963. Desde então, a molécula continuou a receber ampla atenção ao longo dos anos devido aos desafios que sua complexidade apresenta para a estratégia e tática da química orgânica sintética; sua síntese foi almejada e sua preparação estereocontrolada foi alcançada de forma independente por mais de uma dúzia de grupos de pesquisa desde o primeiro sucesso.
Mecanismo de ação
A estricnina é uma neurotoxina que atua como antagonista dos receptores de glicina e de acetilcolina. Ela afeta principalmente as fibras nervosas motoras da medula espinhal que controlam a contração muscular. Um impulso é desencadeado em uma extremidade de uma célula nervosa pela ligação de neurotransmissores aos receptores. Na presença de um neurotransmissor inibitório, como a glicina, uma quantidade maior de neurotransmissores excitatórios deve se ligar aos receptores antes que um potencial de ação seja gerado. A glicina atua principalmente como um agonista do receptor de glicina, que é um canal de cloreto dependente de ligante em neurônios localizados na medula espinhal e no cérebro. Este canal de cloreto permite a entrada de íons cloreto carregados negativamente no neurônio, causando uma hiperpolarização que afasta o potencial de membrana do limiar de disparo. A estricnina é um antagonista da glicina; ela se liga de forma não covalente ao mesmo receptor, prevenindo os efeitos inibitórios da glicina no neurônio pós-sináptico. Portanto, os potenciais de ação são desencadeados com níveis mais baixos de neurotransmissores excitatórios. Quando os sinais inibitórios são impedidos, os neurônios motores são ativados mais facilmente e a vítima sofre contrações musculares espásticas, resultando em morte por asfixia. A estricnina se liga à proteína de ligação à acetilcolina da Aplysia californica (um homólogo dos receptores nicotínicos) com alta afinidade, mas baixa especificidade, e faz isso em múltiplas conformações.
A estricnina é muito tóxica para os seres humanos (a dose oral letal mínima em adultos é de 30 a 120mg) e para muitos outros animais (a Predefinição:DL50 oral é de 16mg/kg em ratos e 2mg/kg em camundongos), e o envenenamento por inalação, ingestão ou absorção pelos olhos ou boca pode ser fatal. As sementes de S. nux-vomica são geralmente eficazes como veneno apenas quando são trituradas ou mastigadas antes de serem engolidas, porque o pericarpo é bastante duro e indigesto; portanto, os sintomas de envenenamento podem não aparecer se as sementes forem ingeridas inteiras.
O envenenamento por estricnina em animais geralmente ocorre devido à ingestão de iscas destinadas ao controle de esquilos, ratos, toupeiras e coiotes. A estricnina também é usada como rodenticida, mas não é específica para essas pragas indesejadas e pode matar outros pequenos animais. Nos Estados Unidos, a maioria das iscas contendo estricnina foi substituída por iscas de fosfeto de zinco desde 1990. Na União Europeia, os rodenticidas com estricnina foram proibidos desde 2006. Alguns animais são imunes à estricnina; geralmente, esses animais desenvolveram resistência a alcaloides de Strychnos venenosos presentes nos frutos que consomem, como as raposas-voadoras. O caruncho-do-pão possui uma levedura simbiótica no intestino que lhe permite digerir estricnina pura.
A toxicidade da estricnina em ratos depende do sexo. Ela é mais tóxica para fêmeas do que para machos quando administrada via injeção subcutânea ou injeção intraperitoneal. As diferenças devem-se a taxas mais elevadas de metabolismo pelos microssomas hepáticos dos ratos machos. Cães e gatos são os mais suscetíveis entre os animais domésticos, acredita-se que os porcos sejam tão suscetíveis quanto os cães, e os cavalos são capazes de tolerar quantidades relativamente grandes de estricnina. As aves afetadas pelo envenenamento por estricnina exibem queda das asas, salivação, tremores, tensão muscular e convulsões. A morte ocorre como resultado de parada respiratória. Os sinais clínicos do envenenamento por estricnina relacionam-se com os seus efeitos no sistema nervoso central. Os primeiros sinais clínicos de envenenamento incluem nervosismo, inquietação, espasmos musculares e rigidez do pescoço. À medida que o envenenamento progride, os espasmos musculares tornam-se mais pronunciados e as convulsões aparecem subitamente em todos os músculos esqueléticos. Os membros ficam estendidos e o pescoço curva-se em opistótono. As pupilas ficam amplamente dilatadas. À medida que a morte se aproxima, as convulsões sucedem-se com maior rapidez, gravidade e duração. A morte resulta de asfixia devido à paralisia prolongada dos músculos respiratórios. Após a ingestão de estricnina, os sintomas de envenenamento geralmente aparecem dentro de 15 a 60 minutos.
Pintura de 1809 de Charles Bell retratando o opistótono causado pelo tétano
Após a injeção, inalação ou ingestão, os primeiros sintomas a surgir são espasmos musculares generalizados. Eles aparecem muito rapidamente após a inalação ou injeção – em menos de cinco minutos – e demoram um pouco mais para se manifestar após a ingestão, tipicamente cerca de 15 minutos. Com uma dose muito elevada, o início da insuficiência respiratória e da morte cerebral pode ocorrer em 15 a 30 minutos. Se uma dose menor for ingerida, outros sintomas começam a se desenvolver, incluindo crises epilépticas, cãibras, rigidez, hipervigilância e agitação. As crises causadas pelo envenenamento por estricnina podem começar já aos 15 minutos após a exposição e durar de 12 a 24 horas. Elas são frequentemente desencadeadas por estímulos visuais, sonoros ou pelo tato e podem causar outros sintomas adversos, incluindo hipertermia, rabdomiólise, insuficiência renal mioglobinúrica, acidose metabólica e acidose respiratória. Durante as crises, podem ocorrer midríase (dilatação anormal), exoftalmia (protrusão dos olhos) e nistagmo (movimentos oculares involuntários).
Como a estricnina produz alguns dos sintomas mais dramáticos e dolorosos de qualquer reação tóxica conhecida, o envenenamento por estricnina é frequentemente retratado na literatura e no cinema, incluindo obras de autores como Agatha Christie e Arthur Conan Doyle.
Tratamento
Não existe antídoto para o envenenamento por estricnina. O envenenamento por estricnina exige um manejo agressivo com controle precoce dos espasmos musculares, intubação em caso de perda do controle das vias aéreas, remoção da toxina (descontaminação), hidratação intravenosa e, potencialmente, esforços de resfriamento ativo no contexto de hiperthermia, bem como hemodiálise na insuficiência renal (embora não tenha sido comprovado que a estricnina seja removida por hemodiálise). O tratamento envolve a administração oral de carvão ativado, que adsorve a estricnina no trato digestivo; a estricnina não absorvida é removida do estômago por lavagem gástrica, juntamente com soluções de ácido tânico ou permanganato de potássio para oxidar a estricnina.
Carvão ativado
O carvão ativado é uma substância que pode se ligar a certas toxinas no trato digestivo e impedir sua absorção na corrente sanguínea. A eficácia deste tratamento, bem como o tempo durante o qual ele é eficaz após a ingestão, são objeto de debate. De acordo com uma fonte, o carvão ativado só é eficaz no prazo de uma hora após a ingestão do veneno, embora a fonte não se refira especificamente à estricnina. Outras fontes específicas sobre a estricnina afirmam que o carvão ativado pode ser usado após uma hora da ingestão, dependendo da dose e do tipo de produto que contém estricnina. Portanto, outras opções de tratamento são geralmente preferidas em detrimento do carvão ativado.
O uso de carvão ativado é considerado perigoso em pacientes com vias aéreas instáveis ou estado mental alterado.
Outros tratamentos
A maioria das outras opções de tratamento foca no controle das convulsões decorrentes do envenenamento por estricnina. Esses tratamentos envolvem manter o paciente em um quarto calmo e escurecido, o uso de anticonvulsivantes como o fenobarbital ou o diazepam, relaxantes musculares como o dantroleno, barbitúricos e propofol, além de clorofórmio ou doses pesadas de cloral, brometo, carbamato de etila ou nitrito de amila. Se a pessoa envenenada conseguir sobreviver por 6 a 12 horas após a dose inicial, ela apresenta um bom prognóstico.
A condição sine qua non da toxicidade por estricnina é a crise "acordada", na qual ocorre atividade tônico-clônica, mas o paciente permanece alerta e orientado durante todo o episódio e após o seu término. Consequentemente, George Harley (1829–1896) demonstrou em 1850 que o curare (wourali) era eficaz no tratamento do tétano e do envenenamento por estricnina.
Farmacocinética
Absorção
A estricnina pode ser introduzida no corpo por via oral, por inalação ou por injeção. É uma substância potentemente amarga e, em humanos, demonstrou ativar os receptores de sabor amargoTAS2R10 e TAS2R46. A estricnina é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal.
Distribuição
A estricnina é transportada pelo plasma e pelos glóbulos vermelhos. Devido à baixa ligação proteica, a estricnina deixa a corrente sanguínea rapidamente e se distribui pelos tecidos corporais. Aproximadamente 50% da dose ingerida pode entrar nos tecidos em 5 minutos. Além disso, poucos minutos após a ingestão, a estricnina já pode ser detectada na urina. Pouca diferença foi observada entre a administração oral e intramuscular de estricnina em uma dose de 4mg. Em pessoas mortas por estricnina, as maiores concentrações são encontradas no sangue, fígado, rins e na parede estomacal. A dose fatal usual é de 60 a 100mg de estricnina, sendo letal após um período de 1 a 2 horas, embora as doses letais variem dependendo do indivíduo.
Metabolismo
A estricnina é rapidamente metabolizada pelo sistema de enzimas microssomais do fígado, requerendo NADPH e O2. A estricnina compete com o neurotransmissor inibitório glicina, resultando em um estado excitatório. No entanto, a toxicocinética após uma overdose não foi bem descrita. Na maioria dos casos graves de envenenamento por estricnina, o paciente morre antes de chegar ao hospital. A meia-vida biológica da estricnina é de cerca de 10 horas.
Excreção
Poucos minutos após a ingestão, a estricnina é excretada inalterada na urina, representando cerca de 5 a 15% de uma dose subletal administrada ao longo de 6 horas. Aproximadamente 10 a 20% da dose será excretada inalterada na urina nas primeiras 24 horas. A porcentagem excretada diminui com o aumento da dose. Da quantidade excretada pelos rins, cerca de 70% é eliminada nas primeiras 6 horas, e quase 90% nas primeiras 24 horas. A excreção é virtualmente concluída em 48 a 72 horas.
História
A estricnina foi o primeiro alcaloide a ser identificado em plantas do gênero Strychnos, da família Loganiaceae. O gênero Strychnos, nomeado por Carl Linnaeus em 1753, é um gênero de árvores e arbustos trepadores da ordem Gentianales. O gênero contém 196 espécies diferentes e está distribuído pelas regiões quentes da Ásia (58 espécies), América (64 species) e África (75 espécies). As sementes e a casca de muitas plantas deste gênero contêm estricnina. Os efeitos tóxicos e medicinais da Strychnos nux-vomica já eram bem conhecidos desde os tempos da Índia antiga, embora o composto químico em si não tenha sido identificado e caracterizado até o século XIX. Os habitantes desses países tinham conhecimento histórico das espécies Strychnos nux-vomica e da fava-de-santo-inácio (Strychnos ignatii). A Strychnos nux-vomica é uma árvore nativa das florestas tropicais da Costa do Malabar, no sul da Índia, no Sri Lanka e na Indonésia, que atinge uma altura de cerca de 12 metros. A árvore tem um tronco torto, curto e grosso, e a madeira tem fibras densas e é muito durável. O fruto tem uma cor alaranjada e tem o tamanho aproximado de uma maçã grande, com uma casca dura, contendo cinco sementes que são cobertas por uma substância macia semelhante à lã. As sementes maduras parecem discos achatados e são muito duras. Essas sementes são a principal fonte comercial de estricnina e foram inicialmente importadas e comercializadas na Europa como veneno para matar roedores e pequenos predadores. A Strychnos ignatii é um arbusto trepador lenhoso das Filipinas. O fruto da planta, conhecido como fava-de-santo-inácio, contém até 25 sementes imersas na polpa. As sementes contêm mais estricnina do que outros alcaloides comerciais. As propriedades da S. nux-vomica e da S. ignatii são substancialmente as do alcaloide estricnina. A estricnina foi descoberta pelos químicos franceses Joseph Bienaimé Caventou e Pierre-Joseph Pelletier em 1818 na fava-de-santo-inácio. Em algumas plantas do gênero Strychnos, um derivado 9,10-dimetoxilado da estricnina, o alcaloide brucina, também está presente. A brucina não é tão venenosa quanto a estricnina. Registros históricos indicam que preparações contendo estricnina (presumivelmente) já vinham sendo usadas para matar cães, gatos e aves na Europa desde 1640. Ela foi supostamente usada pelo assassino condenado William Palmer para matar sua última vítima, John Cook. Também foi usada durante a Segunda Guerra Mundial por Oskar Dirlewanger contra civis.
A estrutura da estricnina foi determinada pela primeira vez em 1946 por Sir Robert Robinson e, em 1954, este alcaloide foi sintetizado em laboratório por Robert Burns Woodward. Esta é uma das sínteses mais famosas na história da química orgânica. Ambos os químicos ganharam o Prêmio Nobel de Química (Robinson em 1947 e Woodward in 1965).
A estricnina tem sido utilizada como recurso de roteiro em mistérios de assassinato da autora Agatha Christie.
Uso como droga
Thomas Hicks, o vencedor da Maratona Masculina nas Olimpíadas de 1904. Hicks consumiu grandes quantidades de estricnina e conhaque durante a corrida.
A estricnina era comumente usada como estimulante e substância para melhorar o desempenho atlético no final do século XIX e início do século XX. O incidente mais conhecido desse uso ocorreu durante a maratona dos Jogos Olímpicos de 1904, quando o atleta de atletismo Thomas Hicks recebeu de seus assistentes uma mistura de clara de ovo e conhaque que continha estricnina, na tentativa de aumentar sua resistência; Hicks não sabia que a mistura continha estricnina.
Embora a estricnina não tenha propriedades viciantes conhecidas, em O Homem Invisível (1897), H. G. Wells imaginou o protagonista, Griffin, como um viciado em estricnina:
… "Depois de um tempo, me arrastei para casa, comi um pouco e tomei uma forte dose de estricnina, e fui dormir com as minhas roupas na minha cama desfeita. A estricnina é um tônico magnífico, Kemp, para tirar a fraqueza de um homem."
"É o diabo", disse Kemp. "É o paleolítico em uma garrafa."
"Acordei imensamente revigorado e um tanto irritável. Sabe como é?"
↑Munro, JMH (18 de abril de 1914). «Veronal Poisoning: Case of Recovery from 125 Grains». British Medical Journal. 1 (2781): 854–856. ISSN0007-1447. PMC2300683. PMID20767090. doi:10.1136/bmj.1.2781.854. An attempt was made to administer a soap-and-water enema, but the sphincter was not acting. After hypodermic injection of 1/45 grain [1.44 mg] strychnine, a second attempt was made, and a good evacuation of the bowel followed, after which half a pint [284 ml] of normal saline was injected and retained. [...] We decided to adhere to the treatment already commenced – namely, periodical rectal injection of saline and withdrawals of urine by catheter, with oxygen inhalation for cyanosis, and strychnine hypodermically as the pulse weakened.
↑Treimer JF, Zenk MH (1979). «Purification and properties of strictosidine synthase, the key enzyme in indole alkaloid formation». European Journal of Biochemistry. 101 (1): 225–233. PMID510306. doi:10.1111/j.1432-1033.1979.tb04235.x
12Heimberger SI, Scott AI (1973). «Biosynthesis of strychnine». Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (6): 217–218. doi:10.1039/C39730000217
↑Wieland H, Gumlich W (1932). «Über some neue Reaktionen der Strychnos – Alkaloide. XI» [On some new reactions of the Strychnos alkaloids. XI]. Justus Liebig's Annalen der Chemie (em alemão). 494: 191–200. doi:10.1002/jlac.19324940116
↑Nicolaou KC, Sorensen EJ (1996). Classics in Total Synthesis: Targets, Strategies, Methods. [S.l.]: Wiley. ISBN978-3-527-29231-8[faltapágina]
↑Woodward RB, Cava MP, Ollis WD, Hunger A, Daeniker HU, Schenker K (1954). «The total synthesis of strychnine». Journal of the American Chemical Society. 76 (18): 4749–4751. Bibcode:1954JAChS..76.4749W. doi:10.1021/ja01647a088
↑Eichberg, Michael J.; Dorta, Rosa L.; Lamottke, Kai; Vollhardt, K. Peter C. (2000). «The Formal Total Synthesis of (±)-Strychnine via a Cobalt-Mediated [2 + 2 + 2]Cycloaddition». Org. Lett.2 (16): 2479–2481. PMID10956526. doi:10.1021/ol006131m
↑Eichberg, Michael J.; Dorta, Rosa L.; Grotjahn, Douglas B.; Lamottke, Kai; Schmidt, Martin; Vollhardt, K. Peter C. (2001). «Approaches to the Synthesis of (±)-Strychnine via the Cobalt-Mediated [2 + 2 + 2] Cycloaddition: Rapid Assembly of a Classic Framework». J. Am. Chem. Soc.123 (38): 9324–9337. Bibcode:2001JAChS.123.9324E. PMID11562215. doi:10.1021/ja016333t
↑Waring RH, Steventon GB, Mitchell SC (2007). Molecules of death. [S.l.]: Imperial College Press[faltapágina]
↑Koleva II, van Beek TA, Soffers AE, Dusemund B, Rietjens IM (janeiro 2012). «Alkaloids in the human food chain--natural occurrence and possible adverse effects». Molecular Nutrition & Food Research. 56 (1): 30–52. PMID21823220. doi:10.1002/mnfr.201100165
12Moraillon R, Pinoult L (1978). «Diagnostic et traitement d'intoxications courantes des carnivores» [Diagnosis and treatment of common poisoning of carnivores]. Rec Med Vet (em francês). 174 (1–2): 36–43
↑Haas H (1960). «[On 3-piperidino-1-phenyl-1-bicycloheptenyl-1-propanol (Akineton). 2]». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie (em alemão). 128: 204–238. PMID13710192
↑Prasad CR, Patnaik GK, Gupta RC, Anand N, Dhawan BN (1981). «Central nervous system stimulant activity of n-(delta 3-chromene-3-carbonyl)-4 iminopyridine (compound 69/224)». Indian Journal of Experimental Biology. 19 (11): 1075–1076. PMID7338366
↑Zapata-Ortiz V, Castro De La Mata R, Barantes-Campos R (1961). «[The anticonvulsive action of cocaine]» [The anticonvulsive action of cocaine]. Arzneimittel-Forschung (em alemão). 11: 657–662. PMID13787891
↑Sandberg F, Kristianson K (1970). «A comparative study of the convulsant effects of strychnos alkaloids». Acta Pharmaceutica Suecica. 7 (4): 329–336. PMID5480076
↑Spector WS (1956). Handbook of Toxicology. 1. Philadelphia: W. B. Saunders Company. p.286
↑Ward JC, Crabtree DG (1942). «Strychnine X. Comparative accuracies of stomach tube and intraperitoneal injection methods of bioassay». Journal of the American Pharmaceutical Association. 31 (4): 113–115. doi:10.1002/jps.3030310406
↑Duverneuil C, de la Grandmaison GL, de Mazancourt P, Alvarez JC (2004). «Liquid chromatography/photodiode array detection for determination of strychnine in blood: a fatal case report». Forensic Science International. 141 (1): 17–21. PMID15066709. doi:10.1016/j.forsciint.2003.12.010
↑Santhosh GJ, Joseph W, Thomas M (2003). «Strychnine poisoning». The Journal of the Association of Physicians of India. 51: 739–740. PMID14621058
↑Zenz C, Dickerson OB, Horvath EP (1994). Occupational Medicine 3rd ed. St Louis: Mosby. p.640. ISBN978-0-8016-6676-6
↑Palatnick W, Meatherall R, Sitar D, Tenenbein M (1997). «Toxicokinetics of acute strychnine poisoning». Journal of Toxicology. Clinical Toxicology. 35 (6): 617–620. PMID9365429. doi:10.3109/15563659709001242
↑Lewis RG (1996). Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 1–3 9th ed. New York: Van Nostrand Reinhold. p.3025
↑Goodman LS, Gilman AG, Gilman AM (1985). The pharmalogical basis of therapeutics. New York: Macmillan Publishing & Co., Inc
12Gossel TA, Bricker JD (1994). Principles of Clinical Toxicology 3rd ed. New York: Raven Press. p.351
↑Migliaccio E, Celentano R, Viglietti A, Viglietti G (1990). «Avvelenamento da stricnina. Un caso clinico» [Strychnine poisoning. A clinical case]. Minerva Anestesiologica (em italiano). 56 (1–2): 41–42. PMID2215981
↑Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wasserberger J, eds. (1997). «Strychnine». Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning. Baltimore: Williams & Wilkins. pp.1660–1662
↑Shadnia S, Moiensadat M, Abdollahi M (2004). «A case of acute strychnine poisoning». Veterinary and Human Toxicology. 46 (2): 76–9. PMID15080207
↑Cooney DO (1995). «Evaluation of the US pharmacopeia adsorption tests for activated charcoals and proposals for changes». Veterinary and Human Toxicology. 37 (4): 371–7. PMID8540235
↑Lages A, Pinho J, Alves R, Capela C, Lourenço E, Lencastre L (2013). «Strychnine Intoxication: A Case Report». Journal of Medical Cases. 4 (6): 385–388. doi:10.4021/jmc1189w
↑Cushny AR (1940). Pharmacology and Therapeutics 12 ed. [S.l.]: Lea & Febiger. ASINB000SNDA1U
↑Boyd RE, Brennan PT, Deng JF, Rochester DF, Spyker DA (1983). «Strychnine poisoning. Recovery from profound lactic acidosis, hyperthermia, and rhabdomyolysis». The American Journal of Medicine. 74 (3): 507–512. PMID6829597. doi:10.1016/0002-9343(83)90999-3
↑Meyerhof W, Batram C, Kuhn C, Brockhoff A, Chudoba E, Bufe B, Appendino G, Behrens M (2010). «The molecular receptive ranges of human TAS2R bitter taste receptors». Chemical Senses. 35 (2): 157–170. PMID20022913. doi:10.1093/chemse/bjp092
↑Meyerhof W, Born S, Brockhoff A, Behrens M (2011). «Molecular biology of mammalian bitter taste receptors. A review». Flavour and Fragrance Journal. 26 (4): 260–268. doi:10.1002/ffj.2041
↑Donohoe, Tom; Johnson, Neil (1986). Foul Play: Drug Abuse in Sports. Oxford, England: Basil Blackwell. ISBN978-0-631-14844-9
It is known that many of these riders were given strychnine during competition.
At very low doses, strychnine has a stimulant effect, but at higher doses is extremely poisonous. (1. Introduction, pages 3 & 4)
Also see pages 5 and 7.
↑Goldman, Bob; Klatz, Ronald; Bush, Patricia J. (1984). Death in the Locker Room: Steroids and Sports. Tucson, AZ: The Body Press. ISBN978-0-89586-597-7 In 1904 the games were in St Louis, and it took four frantic physicians to revive Tom Hicks, who collapsed after he won the marathon. The physicians discovered that Hicks had taken a large dose of strychnine and brandy before he went out on the track. (Drugs in Sports Means the Death of Sports, p. 27)
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