Szirtuin 1

Szirtuin 1
Azonosítók
JelSIRT1, SIR2L1, SIR2, hSIR2, SIR2alpha
Entrez23411
OMIM604479
RefSeqNM_001142498
UniProtQ96EB6
PDB4I5I
GeneCardsSIRT1
Egyéb adatok
Lokusz10. krom. q21.3

A szirtuin 1, más néven NAD-dependens deacetiláz szirtuin-1, a SIRT1 gén által kódolt fehérje.

A SIRT1 a sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog) 1 rövidítése, utalva arra, hogy Saccharomyces cerevisiae-homológja a Sir2. A SIRT1 elsősorban a sejtmagban található enzim, mely deacetilálja a transzkripciós faktorokat, melyek a sejtszintű szabályzáshoz (például reakciók stresszorra, élettartam) járulnak.

Funkció

A szirtuin 1 a szirtuinok – a S. cerevisiae Sir2 génjének homológjai – családjának tagja. A szirtuinok jellemzője a szirtuinmagdomén, és 4 osztályba sorolhatók. A humán szirtuinok funkciói nem teljesen ismertek, de az élesztőszirtuinok az epigenetikai géncsendesítést szabályozzák, és csökkentik a riboszomális DNS-rekombinációt. Az e gén által kódolt fehérje a szirtuincsalád I. osztályának tagja.

A szirtuin 1 magas inzulinrezisztenciájú sejtekben kevésbé expresszálódik. Ezenkívül a szirtuin 1 deacetilálja egy fontos anyagcsere-szabályzó transzkripciósfaktor-pár, a PGC1-α–ERR-α komplex mindkét tagját, befolyásolva aktivitásukat.

In vitro a SIRT1 deacetilálja, így inaktiválja a p53-at, és szerepe lehet a T-helper 17-sejtek aktiválásában is.

Szelektív ligandumok

Aktivátorok

  • A lamin A a progéria tanulmányozása során a szirtuin 1 közvetlen aktivátoraként azonosított fehérje.
  • A rezveratrolt a szirtuin 1 aktivátorának tartották, de e hatás vitatott, mivel az eredetileg használt aktivitásassay nem fiziológiás szubsztrátpeptiddel mesterséges eredményeket adhat. A rezveratrol a SIRT1-expressziót növeli, vagyis az aktivitást nem feltétlenül közvetlen aktiválással növeli. Azonban a rezveratrolról később kimutatták, hogy a szirtuin 1-et nem módosított peptidekkel szemben is közvetlenül aktiválja. A rezveratrol ezenkívül erősíti a szirtuin 1–lamin A kötést. A rezveratrolon kívül számos növényi eredetű polifenol is kölcsönhat a SIRT1-gyel.
  • A SRT-1720-ról és rokon vegyületekről, például az SRT2104-ről feltételezték, hogy SIRT1-aktivátorok, de ezt később megkérdőjelezték.
  • A metilénkék a NADH/NAD+-arányt növelve aktiválja a SIRT1-et.
  • A metformin aktiválja az PRKA-t és a SIRT1-et is.
  • A mirikanol a NAMPT-t és a SIRT1-et egyaránt aktiválja.

Bár se a rezveratrol, se az SRT1720 nem közvetlen SIRT1-aktivátor, a rezveratrol – és feltehetően az SRT1720 is – közvetve aktiválják a SIRT1-et az AMP-aktivált fehérjekináz (AMPK) aktiválásával, amely növeli a NAD+-szintet (mely a SIRT1 kofaktora). A NAD+-szint-emelés közvetlenebb, megbízhatóbb SIRT1-aktiváló mód.

Inhibitorok

Kölcsönhatások

A szirtuin 1 in vitro kölcsönhat az ERR-α-val és az AIRE-rel.

A human SIRT1-nek 2012-ben 136 közvetlen kölcsönhatása volt ismert különböző folyamatokban.

Homológok

A S. cerevisiae Sir2 génje (melynek emlőshomológja a SIRT1) volt az első ismert szirtuingén. Ez erősen állandósult család tagjai a legtöbb genetikailag tanulmányozott fajban ismertek. A szirtuinok játszhatnak szerepet egy élőlény stresszre (például hő és energiakorlátozás) adott válaszaiban és a kalóriakorlátozás élettartam-növelő hatásaiban.

A 3 betűs Sir élesztőgén-rövidítés a silent information regulator rövidítése, a 2-es szám arra utal, hogy ez volt a 2. leírt SIR-gén.

A Caenorhabditis elegans esetén a Sir-2.1 az élesztő-Sir2-re szerkezeileg és aktivitás terén legjobban hasonlító génterméket jelenti.

Hatásmechanizmus

A szirtuinok elsősorban acetilcsoportokat távolítanak el a lizinről NAD+ jelenlétében, így NAD+-dependens deacetilázok, EC-számuk 3.5.1. Ezek a fehérjéről származó acetilcsoportot a NAD+ ADP-ribóz részéhez adják, O-acetil-ADP-ribózt adva. A Sir2 HDAC-aktivitása a kromatin szorosabb összeállását okozza, és csökkenti az érintett lokusz transzkripcióját. E csendesítő hatás legjelentősebb a telomerszekvenciáknál, a rejtett MAT-lokuszoknál (HM) és az RDN1 riboszomális DNS-lokusznál, melyről a riboszomális RNS íratik át.

A Sir2 korlátozott túlexpressziója mintegy 30%-os élettartam-növekedést okoz (az élettartamot sejthalál előtti osztódásszámként mérve), míg Sir2-deléció 50%-kal rövidebb életet jelent. A Sir2 csendesítő aktivitása a Sir3-mal és Sir4-gyel együtt a HM-lokuszoknál gátolja a két párosodási faktor együttes expresszióját, mely sterilitást és rövidebb életet okoz. Ugyanígy a Sir2 aktivitása az rDNS-nél összefügg az rDNS-kör-keletkezés csökkenésével. A kromatincsendesítés csökkenti az rDNS-ismétlődések közti homológ rekombinációt, mely rDNS-körökhöz vezet. Ezek felhalmozódása az egyik elsődleges módja az élesztő öregedésének, így a Sir2 hatása e körök felhalmozódásának meggátlásában fontos az élesztő élettartamában.

Az élesztősejtek energiakorlátozása hasonlóan megnövekedett élettartamhoz vezet, mivel növeli az elérhető NAD+-mennyiséget, és csökkenti a nikotinamid-mennyiséget, ami növelheti a Sir2-aktivitást. Azonban a Sir2 gén eltávolítása e hatást megszünteti. A C. elegansban és a Drosophila melanogasterben végzett kísérletek hasonló eredményt mutatnak. 2006-ban a házi egéren is végeztek ilyen kísérletet.

Azonban más tanulmányok ez interpretációt megkérdőjelezik. Ha az élesztősejt élettartamát például a nem osztódó állapotban töltött idővel mérik, a Sir2 gén eltávolítása növelheti az élettartamot. Az energiakorlátozás a reproduktív életartamot pedig még Sir2 hiányában is növelheti.

Az élesztőnél összetettebb élőlények Sir2-homológjai nemcsak hisztonokat deacetilálnak.

A Drosophila melanogaster Sir2 génje nem létfontosságú – egy szirtuingén elvesztése csekély hatást mutat. Azonban a SIRT1 gén nélküli egerek a normálisnál kisebbek születéskor, gyakran korán halnak, vagy sterilek.

Inhibíció

Az emberi öregedést krónikus, alacsony gyulladási szint jellemzi, és a proinflammatorikus NF-κB a gyulladáshoz kapcsolódó gének fő transzkripciós szabályzója. A SIRT1 gátolja a NF-κB által szabályzott gének expresszióját a RelA/p65 alegység deacetilációjával a 310. lizinen. Azonban a NF-κB jobban inhibeálja a SIRT1-et. NF-κB növeli a NAD+-szintézist gátlómiR-34a miRNS szintjét, mely a promoteréhez kötődik, csökkentve a SIRT1-szintet.

Mind a SIRT1, mind a poli-ADP-ribóz-polimeráz 1 (PARP1) NAD+-t igényelnek aktiválásukhoz. A PARP1 a DNS-javításban részt vevő enzim, így nagy mennyiségű DNS-károsodás esetén a NAD+-szint 20–30%-kal csökkenhet, csökkentve a SIRT1-aktivitást.

Homológ rekombináció

A SIRT1 aktívan segíti a homológ rekombinációt emberi sejtekben, és segíti a rekombinációs DNS-javítást is. A SIRT1-mediált homológ rekombináció Werner-szindrómához kötődő ATP-dependens helikázt (WRN) igényel. WRN protein functions in double-strand break repair by HR. A WRN RecO-helikáz, mutációja Werner-szindrómát okoz, mely az idő előtti öregedés számos jellemzőjét mutatja. Ez a SIRT1-funkciót a homológ rekombinációval kapcsolja össze, mely olyan DNS-javító folyamat, mey a genom integritásának fenntartásához feltehetően szükséges.

Jegyzetek

  1. ↑ Frye RA (1999. június). "Characterization of five human cDNAs with homology to the yeast SIR2 gene: Sir2-like proteins (sirtuins) metabolize NAD and may have protein ADP-ribosyltransferase activity". Biochemical and Biophysical Research Communications. 260 (1): 273–79. Bibcode:1999BBRC..260..273F. doi:10.1006/bbrc.1999.0897. PMID 10381378.
  2. 1 2 "Entrez Gene: SIRT1 sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog) 1 (S. cerevisiae)".
  3. ↑ Sablon:UCSC genome browser
  4. ↑ Sinclair DA, Guarente L (2006. március). "Unlocking the Secrets of Longevity Genes". Scientific American. 294 (3): 48–51, 54–57. Bibcode:2006SciAm.294c..48S. doi:10.1038/scientificamerican0306-48. PMID 16502611.
  5. ↑ Fujita Y, Yamashita T (2018). "Sirtuins in Neuroendocrine Regulation and Neurological Diseases". Frontiers in Neuroscience. 12: 778. doi:10.3389/fnins.2018.00778. PMC 6213750. PMID 30416425.
  6. 1 2 Sun C, Zhang F, Ge X, Yan T, Chen X, Shi X, Zhai Q (2007. október). "SIRT1 improves insulin sensitivity under insulin-resistant conditions by repressing PTP1B". Cell Metabolism. 6 (4): 307–19. doi:10.1016/j.cmet.2007.08.014. PMID 17908559.
  7. 1 2 Wilson BJ, Tremblay AM, Deblois G, Sylvain-Drolet G, Giguère V (2010. július). "An acetylation switch modulates the transcriptional activity of estrogen-related receptor alpha". Molecular Endocrinology. 24 (7): 1349–58. doi:10.1210/me.2009-0441. PMC 5417470. PMID 20484414.
  8. ↑ Cantó C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, Lagouge M, Noriega L, Milne JC, Elliott PJ, Puigserver P, Auwerx J (2009. április). "AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity". Nature. 458 (7241): 1056–1060. Bibcode:2009Natur.458.1056C. doi:10.1038/nature07813. PMC 3616311. PMID 19262508.
  9. ↑ Sablon:EntrezGene Human Sirt1
  10. ↑ Verdin E (2015. december). "NAD⁺ in aging, metabolism, and neurodegeneration". Science. 350 (6265): 1208–13. Bibcode:2015Sci...350.1208V. doi:10.1126/science.aac4854. PMID 26785480. S2CID 27313960.
  11. 1 2 Liu B, Ghosh S, Yang X, Zheng H, Liu X, Wang Z, Jin G, Zheng B, Kennedy BK, Suh Y, Kaeberlein M, Tryggvason K, Zhou Z (2012. december). "Resveratrol rescues SIRT1-dependent adult stem cell decline and alleviates progeroid features in laminopathy-based progeria". Cell Metabolism. 16 (6): 738–750. doi:10.1016/j.cmet.2012.11.007. PMID 23217256.
  12. 1 2 Alcaín FJ, Villalba JM (2009. április). "Sirtuin activators". Expert Opinion on Therapeutic Patents. 19 (4): 403–414. doi:10.1517/13543770902762893. PMID 19441923. S2CID 20849750.
  13. ↑ Kaeberlein M, McDonagh T, Heltweg B, Hixon J, Westman EA, Caldwell SD, Napper A, Curtis R, DiStefano PS, Fields S, Bedalov A, Kennedy BK (2005. április). "Substrate-specific activation of sirtuins by resveratrol". The Journal of Biological Chemistry. 280 (17): 17038–45. doi:10.1074/jbc.M500655200. PMID 15684413.
  14. ↑ Beher D, Wu J, Cumine S, Kim KW, Lu SC, Atangan L, Wang M (2009. december). "Resveratrol is not a direct activator of SIRT1 enzyme activity". Chemical Biology & Drug Design. 74 (6): 619–624. doi:10.1111/j.1747-0285.2009.00901.x. PMID 19843076. S2CID 205913187.
  15. ↑ Lakshminarasimhan M, Rauh D, Schutkowski M, Steegborn C (2013. március). "Sirt1 activation by resveratrol is substrate sequence-selective". Aging. 5 (3): 151–54. doi:10.18632/aging.100542. PMC 3629287. PMID 23524286.
  16. ↑ Hubbard BP, Gomes AP, Dai H, Li J, Case AW, Considine T, Riera TV, Lee JE, E SY, Lamming DW, Pentelute BL, Schuman ER, Stevens LA, Ling AJ, Armour SM, Michan S, Zhao H, Jiang Y, Sweitzer SM, Blum CA, Disch JS, Ng PY, Howitz KT, Rolo AP, Hamuro Y, Moss J, Perni RB, Ellis JL, Vlasuk GP, Sinclair DA (2013. március). "Evidence for a common mechanism of SIRT1 regulation by allosteric activators". Science. 339 (6124): 1216–19. Bibcode:2013Sci...339.1216H. doi:10.1126/science.1231097. PMC 3799917. PMID 23471411.
  17. ↑ Ajami M, Pazoki-Toroudi H, Amani H, Nabavi SF, Braidy N, Vacca RA, Atanasov AG, Mocan A, Nabavi SM (2016. november). "Therapeutic role of sirtuins in neurodegenerative disease and their modulation by polyphenols". Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 73: 39–47. doi:10.1016/j.neubiorev.2016.11.022. PMID 27914941. S2CID 3991428.
  18. ↑ Pacholec M, Bleasdale JE, Chrunyk B, Cunningham D, Flynn D, Garofalo RS, Griffith D, Griffor M, Loulakis P, Pabst B, Qiu X, Stockman B, Thanabal V, Varghese A, Ward J, Withka J, Ahn K (2010. március). "SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1". The Journal of Biological Chemistry. 285 (11): 8340–51. doi:10.1074/jbc.M109.088682. PMC 2832984. PMID 20061378.
  19. ↑ Villalba JM, de Cabo R, Alcain FJ (2012). "A patent review of sirtuin activators: an update". Expert Opinion on Therapeutic Patents. 22 (4): 355–367. doi:10.1517/13543776.2012.669374.
  20. ↑ Shin SY, Kim TH, Wu H, Choi YH, Kim SG (2014. március). "SIRT1 activation by methylene blue, a repurposed drug, leads to AMPK-mediated inhibition of steatosis and steatohepatitis". European Journal of Pharmacology. 727: 115–24. doi:10.1016/j.ejphar.2014.01.035. PMID 24486702.
  21. ↑ Song YM, Lee YH, Kim JW, Ham DS, Kang ES, Cha BS, Lee HC, Lee BW (2015). "Metformin alleviates hepatosteatosis by restoring SIRT1-mediated autophagy induction via an AMP-activated protein kinase-independent pathway". Autophagy. 11 (1): 46–59. doi:10.4161/15548627.2014.984271. PMC 4502778. PMID 25484077.
  22. ↑ Joshi T, Singh AK, Haratipour P, Farzaei MH (2019). "Targeting AMPK signaling pathway by natural products for treatment of diabetes mellitus and its complications". Journal of Cellular Physiology. 234 (10): 17212–17231. doi:10.1002/jcp.28528. PMID 30916407. S2CID 85533334.
  23. ↑ Farghali H, Kemelo MK, Canová NK (2019). "SIRT1 Modulators in Experimentally Induced Liver Injury". Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019 8765954. doi:10.1155/2019/8765954. PMC 6589266. PMID 31281594.
  24. 1 2 Cantó C, Auwerx J (2012). "Targeting sirtuin 1 to improve metabolism: all you need is NAD(+)?". Pharmacological Reviews. 64 (1): 166–187. doi:10.1124/pr.110.003905. PMC 3616312. PMID 22106091.
  25. ↑ Chuprin A, Avin A, Goldfarb Y, Herzig Y, Levi B, Jacob A, Sela A, Katz S, Grossman M, Guyon C, Rathaus M, Cohen HY, Sagi I, Giraud M, McBurney MW, Husebye ES, Abramson J (2015. július). "The deacetylase Sirt1 is an essential regulator of Aire-mediated induction of central immunological tolerance". Nature Immunology. 16 (7): 737–45. doi:10.1038/ni.3194. PMID 26006015. S2CID 205369422.
  26. ↑ Sharma A, Gautam V, Costantini S, Paladino A, Colonna G (2012). "Interactomic and pharmacological insights on human sirt-1". Frontiers in Pharmacology. 3: 40. doi:10.3389/fphar.2012.00040. PMC 3311038. PMID 22470339.
  27. ↑ Frye RA (2000. július). "Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins". Biochemical and Biophysical Research Communications. 273 (2): 793–798. Bibcode:2000BBRC..273..793F. doi:10.1006/bbrc.2000.3000. PMID 10873683.
  28. 1 2 Sinclair DA, Guarente L (2006. március). "Unlocking the secrets of longevity genes". Scientific American. 294 (3): 48–51, 54–57. Bibcode:2006SciAm.294c..48S. doi:10.1038/scientificamerican0306-48. PMID 16502611.
  29. ↑ Noriega LG, Feige JN, Canto C, Yamamoto H, Yu J, Herman MA, Mataki C, Kahn BB, Auwerx J (2011. szeptember). "CREB and ChREBP oppositely regulate SIRT1 expression in response to energy availability". EMBO Reports. 12 (10): 1069–1076. doi:10.1038/embor.2011.151. PMC 3185337. PMID 21836635.
  30. ↑ Rine J, Herskowitz I (1987. május). "Four genes responsible for a position effect on expression from HML and HMR in Saccharomyces cerevisiae". Genetics. 116 (1): 9–22. doi:10.1093/genetics/116.1.9. PMC 1203125. PMID 3297920.
  31. ↑ North BJ, Verdin E (2004). "Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases". Genome Biology. 5 (5): 224. doi:10.1186/gb-2004-5-5-224. PMC 416462. PMID 15128440.
  32. ↑ WormBase Protein Summary: Sir-2.1
  33. ↑ http://mediwire.skyscape.com/main/Default.aspx?P=Content&ArticleID=174239 Archiválva 2007. szeptember 27-i dátummal a Wayback Machine-ben. Skyscape Content: Do antiaging approaches promote longevity?
  34. ↑ A Sir2 fehérjecsalád az EMBL InterPro adatbázisából
  35. 1 2 Chang KT, Min KT (2002. június). "Regulation of lifespan by histone deacetylase". Ageing Research Reviews. 1 (3): 313–326. doi:10.1016/S1568-1637(02)00003-X. PMID 12067588. S2CID 39452909.
  36. 1 2 Kaeberlein M, McVey M, Guarente L (1999. október). "The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms". Genes & Development. 13 (19): 2570–2580. doi:10.1101/gad.13.19.2570. PMC 317077. PMID 10521401.
  37. 1 2 Sablon:EntrezGene Drosophila Sir2
  38. ↑ Rogina B, Helfand SL (2004. november). "Sir2 mediates longevity in the fly through a pathway related to calorie restriction". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (45): 15998–6003. Bibcode:2004PNAS..10115998R. doi:10.1073/pnas.0404184101. PMC 528752. PMID 15520384.
  39. ↑ Fabrizio P, Gattazzo C, Battistella L, Wei M, Cheng C, McGrew K, Longo VD (2005. november). "Sir2 blocks extreme life-span extension". Cell. 123 (4): 655–67. doi:10.1016/j.cell.2005.08.042. PMID 16286010. S2CID 1276690.
  40. ↑ Kaeberlein M, Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK (2004. szeptember). "Sir2-independent life span extension by calorie restriction in yeast". PLOS Biology. 2 (9) E296. doi:10.1371/journal.pbio.0020296. PMC 514491. PMID 15328540.
  41. ↑ McBurney MW, Yang X, Jardine K, Hixon M, Boekelheide K, Webb JR, Lansdorp PM, Lemieux M (2003. január). "The mammalian SIR2alpha protein has a role in embryogenesis and gametogenesis". Molecular and Cellular Biology. 23 (1): 38–54. doi:10.1128/MCB.23.1.38-54.2003. PMC 140671. PMID 12482959.
  42. ↑ Franceschi C, Campisi J (2014. június). "Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases". The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences. 69 (S1): S4–S9. doi:10.1093/gerona/glu057. PMID 24833586.
  43. ↑ Lawrence T (2009. december). "The nuclear factor NF-kappaB pathway in inflammation". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 1 (6) a001651. doi:10.1101/cshperspect.a001651. PMC 2882124. PMID 20457564.
  44. ↑ Yeung F, Hoberg JE, Ramsey CS, Keller MD, Jones DR, Frye RA, Mayo MW (2004. június). "Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase". The EMBO Journal. 23 (12): 2369–80. doi:10.1038/sj.emboj.7600244. PMC 423286. PMID 15152190.
  45. ↑ Kauppinen A, Suuronen T, Ojala J, Kaarniranta K, Salminen A (2013. október). "Antagonistic crosstalk between NF-κB and SIRT1 in the regulation of inflammation and metabolic disorders". Cellular Signalling. 25 (10): 1939–48. doi:10.1016/j.cellsig.2013.06.007. PMID 23770291.
  46. ↑ de Gregorio E, Colell A, Morales A, Marí M (2020). "Relevance of SIRT1-NF-κB Axis as Therapeutic Target to Ameliorate Inflammation in Liver Disease". International Journal of Molecular Sciences. 21 (11): 3858. doi:10.3390/ijms21113858. PMC 7312021. PMID 32485811.
  47. 1 2 Chung HT, Joe Y (2014). "Antagonistic crosstalk between SIRT1, PARP-1, and -2 in the regulation of chronic inflammation associated with aging and metabolic diseases". Integrative Medicine Research. 3 (4): 198–203. doi:10.1016/j.imr.2014.09.005. PMC 5481777. PMID 28664098.
  48. 1 2 3 Uhl M, Csernok A, Aydin S, Kreienberg R, Wiesmüller L, Gatz SA (2010). "Role of SIRT1 in homologous recombination". DNA Repair (Amst.). 9 (4): 383–93. doi:10.1016/j.dnarep.2009.12.020. PMID 20097625.
  49. ↑ Thompson LH, Schild D (2002). "Recombinational DNA repair and human disease". Mutat. Res. 509 (1–2): 49–78. Bibcode:2002MRFMM.509...49T. doi:10.1016/s0027-5107(02)00224-5. PMID 12427531.

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a Sirtuin 1 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk