Liponzuur

Liponzuur
Structuurformule en molecuulmodel
	Structturformule van liponzuur
	Ruimtelijk model van de stof
Algemeen
Chemische formule
IUPAC-naam	(R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentaanzuur
Andere namen	α-Liponzuur; Alpha liponzuur; Thioctinezuur; 6,8-Dithio-octaanzuur
Molaire massa	206,32 g/mol
SMILES	O=C(O)CCCC[C@H]1SSCC1
InChI	1/C8H14O2S2/c9-8(10)4-2-1-3-7-5-6-11-12-7/h7H,1-6H2,(H,9,10)/t7-/m1/s1
CAS-nummer	1077-28-7
EG-nummer	214-071-2
Wikidata	Q312229
Beschrijving	Gele, naaldachtige kristallen
Fysische eigenschappen
Smeltpunt	62 °C
Oplosbaarheid in water	0,24 g/L
Goed oplosbaar in	Alcohol
Tenzij anders vermeld zijn standaardomstandigheden gebruikt (298,15 K of 25 °C, 1 bar).
Portaal	Scheikunde

Liponzuur (LA <Engels: lipoic acid), ook bekend onder de namen α-liponzuur, alpha-liponzuur en thioctinezuur, is een organozwavelverbinding die afgeleid gedacht kan worden van octaanzuur. LA wordt normaal gesproken in dieren aangemaakt en is een noodzakelijke component in de aerobe celademhaling. In een aantal landen wordt de stof als voedingssupplement of geneesmiddel gebruikt. Onder fysiologische omstandigheden is het zuur als liponaat, de geconjugeerde base van ervan, aanwezig. In de natuur wordt alleen het (R)-enantiomeer aangetroffen. LA is een essentiële cofactor bij veel biochemische processen.

Verwijzen naar de verschillende vormen

Het voorkomen van zowel het racemaat als de afzonderlijke enantiomeren leidt in de literatuur tot 3 verschillende verwijzingen:

Verwijzing	R-LA	S-LA	R/S-LA
Naam	(R)-liponzuur	(S)-Liponzuur	(R/S)-Liponzuur Racemaat
Variaties	D-Liponzuur (+)-Liponzuur Arliponzuur	L-Liponzuur (−)-Liponzuur
CAS	1200-22-2	1077-27-6	1077-28-7
EG	638-752-2	664-251-3	214-071-2
PubChem	6112	445125	864
DrugBank	DB00166

Fysische en chemische eigenschappen

In liponzuur komt een disulfide-brug voor tussen de koolstof-atomen 6 en 8, waardoor een 5-ring ontstaat. Een dergelijke ring wordt een 1,2-dithiolaan genoemd. Het kan beschouwd worden als de geoxideerde vorm van de open-keten verbinding 6,8-di(sulfhydryl)octaanzuur. Het is een gele, vaste stof.

Koolstof-atoom nummer 6 heeft vier verschillende substituenten en is dus een chiraal centrum. (R)-(+)-liponzuur of RLA is de natuurlijk voorkomende vorm, (S)-(-)-liponzuur of SLA is via chemische synthese te verkrijgen.

Eigenschap	R-LA	R/S-LA
Smeltpunt (°C)	46-48	60-61
Kookpunt (°C)	160-165

Als vrij zuur is de stof slecht oplosbaar in water en polymeriseert makkelijk. Het natriumzout is wel goed wateroplosbaar en polymeriseert minder.

Van enantiomeren zijn de eigenschappen, behalve de optische rotatie, gelijk. DE eigenschappen van het racemaat kunnen echter belangrijk verschillen. In onderstaande tabel zijn een aantal ervan op een rijtje gezet. Omdat R-LA de natuurlijk voorkomende isomeer is, zijn de eigenschappen meestal aan dit enantiomeer gemeten.

Biologische functies

Liponzuur is een cofactor voor minstens vijf (groepen van) enzymen: pyruvaat dehydrogenase, α-ketoglutaraat dehydrogenase, het glycine-cleavage system, het branched-chain alpha-ketozuur dehydrogenase, en het α-oxo(keto)adipaat-dehydrogenase. De eerste twee enzymen spelen een sleutelrol in de citroenzuurcyclus. Het GCS regelt de concentratie glycine.

De gereduduceerde vorm (de disulfide-brug is gereduceerd tot twee thiol-groepen) speelt een rol in een aantal transcriptie-regulerende enzymen.

Biosynthese en vrij voorkomen

Het grootste deel van het in het lichaam gevormde RLA komt niet als vrij zuur voor. De uitgangsstof voor RLA, octaanzuur, is tijdens zijn biosynthese in het mitochondrion via de zuurgroep covalent in een amide-binding gekoppeld aan de eindstandige aminogroep van een lysine van het enzym. Het octaanzuur wordt dan als thio-ester door een transport-eiwit overgdragen aan lipoyl-synthetase dat vervolgens via een radicaal-SAM reactie de thiolgroepen introduceert. Het gevolg is dat een eiwit-gekoppeld liponaat en geen vrij zuur ontstaat. Het vrije zuur ontstaat als het eiwit wordt afgebroken of door actie van lipo-amidase. Vrij liponzuur kan vervolgens door een lipoaat-proteïne-ligase covalent aan een eiwit gekoppeld worden. Bij deze koppeling is ATP nodig.

Cellulair transport

Samen met natrium en de vitamines B5 (pantotheenzuur) en B7 (biotine) wordt liponzuur via de NMVT in cellen binnengebracht. De verschillende componenten voor dit transportsysteem zijn ten opzichte van elkaar competatief. Zo heeft een verhoging van de opname van liponzuur of pantoteenzuur tot gevolg dat de opname van biotine en/of de werking van biotine-afhankelijke enzymen afneemt.

Enzymatische activiteit

Liponzuur is in minstens 5 enzymsystemen noodzakelijk als cofactor. Twee daarvan komen voor in de citroenzuurcyclus, de voornaamste manier waarop veel organismen voedingsstoffen omzetten in bruikbare energie. In deze enzymen is liponzuur covalent gebonden. Het liponzuur is betrokken bij de verplaatsing van acylgroepen in 2-oxoacid dehydrogenases en methylamine in het glycine splitsingscomplex of glycine-dehydrogenase.

Liponzuur is voor mensen een cofactor in de volgende enzymen:


EC-nummer	Enzym	Gen	Multi-enzym complex	Rol van het complex
EC 2.3.1.12	dihydrolipoyl transacetylase (E2)	DLAT	pyruvate dehydrogenase complex (PDC)	Verzorgt de koppeling tussen de glycolyse en de citroenzuurcyclus
EC 2.3.1.61	dihydrolipoyl succinyltransferase (E2)	DLST	oxoglutarate dehydrogenase complex (OGDC)	Enzym uit de citroenzuurcyclus
EC 2.3.1.61	dihydrolipoyl succinyltransferase (E2)	DLST	2-oxoadipate dehydrogenase complex (OADHC)	Het enzym speelt een rol in het metabolisme van lysine, tryptofaan en hydroxylysine
EC 2.3.1.168	dihydrolipoyl transacylase (E2)	DBT	branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex (BCKDC)	Het enzym speelt een rol in het metabolisme van Leucine, isoleucine en valine
	H-protein	GCSH	glycine cleavage system (GCS)	Het enzym speelt een rol in het metabolisme van glycine, serine en foliumzuur

Van de bovenstaande enzymen is het pyruvaat-dehydrogenase-complex het best bestudeerd. Het enzymsysteem bestaat uit drie subeenheden: een decorboxylase, een transferase..

Liponzuur is een cofactor in het enzym acetoin dehydrogenase dat de splitsing katalyseert van 3-hydroxybutanon (acetoïne) naar aceetaldehyde en acetyl-CoA.

Biologische bronnen en metabolisme

Liponzuur is aanwezig in een groor aantal voedingsmiddelen, hoewel het dan steeds gebonden is aan lysine in eiwitten, met name in nier, hart, lever, spinazie, broccoli en gistextract. Het op veel plaatsen voorkomen betekent echter niet dat de biologische beschikbaarheid daarmee ook hoog is. Het gehalte liponzuur is altijd erg laag: voor de bepaling van de structuur van de verbinding was 30 mg zuivere stof nodig, deze werd verkregen uit 10 ton lever. Het gevolg van deze lage concentraties in natuurlijke bronnen is dat liponzuur in suplementen altijd afkomstig is van chemische synthese.

In humaan plasma is - voorafgaand aan toediening van supplementen - van liponzuur geen concentratie te meten. Na zure hydrolyse - waarbij het lysine-gebonden liponzuur vrijkomt - zijn hoeveelheden van 12,3 tot 43,1 ng/ml gemeten. Na enzymatische hydrolyse kan 1,4 tot 11,6 ng/ml of van minder dan 1 tot 38,2 mg/ml aangetoond worden. De hoeveelheid is afhankelijk van de gebruikte variant van subtilisine.

Proteasen in het spijsverteringsstelsel zijn wel in staat het lysine-residu samen met het eraan gekoppelde liponzuur uit de rest van het peptide los te maken, maar de lysine-liponzuur amidebinding blijft in tact. Zowel synthetisch lipoylamide als natuurlijk RLA-L-lysine worden snel gesplitst door in serum aanwezig lipoamidase waarbij naast liponzuur ook ammoniak of L-lysine vrijkomen. In zijn algemeenheid is er, met uitzondering van cysteïne, weinig bekend over de biologische afbraak of het gebruik van alifatische thiolen zoals liponzuur.

In zoogdieren wordt liponzuur op verschillende manieren gemetaboliseerd als het als supplement wordt toegediend. Degradatie naar tetranorliponzuur waarin de vier CH₂-groepen tussen de ring en de carbonzuurgroep verwijderd worden, oxidatie van een of beide zwavel-atomen tot sulfoxide en methylering van zwavelatomen is mogelijk. Met name in muizen is de conjugatie van liponzuur aan glycine aangetoond. In mensen is de degradatie van liponzuur vergelijkbaar, hoewel niet duideijk is of de oxidatie van de zwavel-atomen echt veel voorkomt. Blijkbaar zijn zoogdieren niet in staat liponzuur als bron van zwavelhoudende verbindingen te gebruiken.

Ziekten

Gecombineerde malon- en methylmalonacidurie (CMAMMA)

De metabole ziekte gecombineerde malon- en methylmalonacidurie (CMAMMA) tengevolge van een tekort of gemis aan ACSF3, mitochondrial fatty acid synthesis (mtFAS), dat een van de reacties in de liponzuursynthese katalyseert. Dit resulteert in een verminderde liponatia van meerdere mitochondrale enzymen, zoals het pyruvaat-dehydrogenase complex (PDC) en het α-ketoglutaraat-dehydrogenase complex (α-KGDHC). Het gebruik van liponzuur als voedingssupplement herstelt de enzymatsche functies niet.

Chemische synthese

Voor zover bekend komt in de natuur alleen RLA voor, zodat voorafgaand aan de chemische synthese in 1952 SLA gewoon niet bestond. Tijdens een achirale synthese ontstaan RLA en SLA in gelijke hoeveelheden. Het racemaat wordt in de jaren 50 en 60 van de 20e eeuw zowel in Europa als Japan als medicijn toegepast, ondanks het feit dat al vroeg bekend was dat de twee vormen niet bio-equivalent waren. De eerste synthesen voor RLA en SLA werden in het midden van de jaren 50 beschreven. Voortgang op het gebied van de chirale chemie opende de weg naar efficiëntere manieren om beide isomeren zuiver in handen te krijgen. Dit gebeurde zowel via klassieke resolutie als via verbeterde asymmetrische syntheses.

In de 21e eeuw zijn zowel R/S-LA (het racemaat) als de optisch zuivere enantiomeren RLA en SLA in industriële hoeveelheden beschikbaar gekomen. Momenteel komt het grootste deel van LA uit China. Kleinere productiefaciliteiten staan in Italië, Duitsland en Japan. De productie van R/S-LA verloopt via een proces dat eerst beschreven is in een promotie-onderzoek van Georg Lang dat later gepatenteerd is door Degussa.

LA lijkt op voedingsgebied een vitamine-achtige rol te spelen, en als zodanig worden zowel R/S-LA als RLA als supplement aangeboden. Zowel stereospecifieke als niet stereospecifieke reacties zijn in vivo bekend. Er zijn echter sterke aanwijzingen dat alleen RLA therapeutisch actief is.

Farmacologie

Farmacokinetiek

In een studie werd na orale toediening van Na-RLA (het natriumzout van RLA) een aanmerkelijk hogere plasma-concentratie gemeten van RLA dan na oraal gebruik van het vrije zuur. De plasmaconcentratie, en daarmee dus ook de biologische beschikbaarheid, was vergelijkbaar met die welke optreedt bij intraveneus toegediend RLA. De plasmaconcentraties waren vergelijkbaar met die welke in dierproeven waren vastgetseld.

RLA en SLA zijn niet bio-equivalent. Er is weinig onderzoek gedaan waarin de zuivere enenatiomeren van liponzuur vergeleken worden met het racemisch mengsel. Het is niet duidelijk of een dubbele dosis van het racemisch mengsel hetzelfde effect heeft als een enkele dosis van RLA.

In katten is de toxische dosis veel lager dan in mensen of honden. Bij katten treedt een hepathotoxische reactie op.

Farmacodynamica

De manier waarop extern toegediend liponzuur reageert in een organisme is nog controversieel. Het lijkt dat de voornaamste actie neerkomt op het activeren van de oxidatieve stress-respons. Het direct neutraliseren van vrije radicalen lijkt niet de voornaamste reactie. Dit effect is specifiek voor RLA. Hoewel het intracellulaire milieu sterk reducerend is, komt daarin liponzuur als liponzuur en als het gereduceerde dithiol voor. Door de lange incubatietijd in in vitro-situaties is LA daar in staat vrije stikstof-radicalen te neuttraliseren, maar er is weinig bewijs dat dit ook in cellen optreedt.

Het relatief goed afvangen van waterstofhypochloriet (een door neutrofielen geproduceerd bactericide) wordt toegeschreven aan de spanning in de dithiolaan-5-ring die vrijkomt bij de overgang naar dihydroliponzuur (DHLA, dimercapto-octaanzuur). In cellen wordt LA gereduceerd tot DHLA, dat beschouwd wordt als de biologisch actievere vorm van LA, verantwoordelijk voor de anti-oxidant-effecten en het verlagen van het oxidatieve vermogen van ongebonden ijzer- en koper-ionen. Tegen deze voorstelling van zaken pleiten de hoge reactiviteit van de twee thiol-groepen, de lage intracellulaire concentratie, de snelle methylering van een of beide thiolgroepen, de snelle oxidatie van de zijketen naar kortere metabolieten en de snelle uitstroom uit de cel. Hoewel zowel LA als DHLA in cellen wordt aangetroffen na toediening, wordt het grootste deel van het intracellulair DHLA gevonden als een mengsel van disulfides, gebonden aan cysteïne-residuen in proteïnen afkomstig uit het cytosol of mitochondria. Resultaten uit 2008 en 2009 duiden erop dat een therapeutisch en anti-verouderingseffect tot stand komt via het moduleren van signalen en gen-transcriptie die leiden tot het verbeteren van de aniti-oxidant-status van de cel. Dit lijkt echter vooral tot stand te komen via mechanismen die een rol spelen voorafgaand aan het ontstaan van vrije radicalen, niet door het afvangen daarvan of een reducerend effectvan LA.

Alle vormen van LA met een gesloten ring (R/S-LA, RLA en SLA) kunnen worden gereduceerd tot DHLA. In modelsystemen zijn zowel weefselspecifieke als stereoselectieve reducties beschreven. Temminste twee cytisolische enezymen (glutathionreductase - GR - en thioredoxine reductase -Trx1) en twee enzymen uit mitochondria (lipoamide dehydrogenase en thioredoxin reductase - Trx2) zijn actief betrokken bij de reductie van LA. SLA wordt enzymatisch door GR uit het cytosol gereduceerd. Trx1, Trx2 en lipoamide dehydrogenase reducren RLA stereospecifiek. (R)-(+)-LA wordt enzymatisch of chemisch gereduceerd tot (R)-(-)-DHLA, (S)-(-)-LA wordt tot (S)-(+)-DHLA omgezet. Zowel DHLA als LA kunnen ook via niet-enzymatische extra-celluaire processen gevormd worden via thiol-disufide-reacties.

RLA kan in vivo functioneren als een B-vitamine en in hogere doses als afgeleide van plantaarde voedingsstoffen als curcumine, sulforafaan, resveratrol en andere cytobeschermende stoffen.

Voor thiamine-deficiënt ratten bleek SLA toxisch. Een verschil in biologische actie tussen enantiomeren is bekend sinds het Softenondrama.

In diverse studies is aangetoond dat SLA ofwel een lagere activiteit heeft dan RLA ofwel interferentie met RLA geeft via competitieve remming.

Toepassingen

R/S-LA en RLA zijn ruim beschibaar als receptvrij voedingssupplement. In de VS gaat dit in de vorm van capsules, tabletten of drank met water als oplosmiddel. Het werd in de matkt gezet als antioxidant, als ondersteuning bij het cellulair glucosegebruik en type 2 diabetes.

LA kan zowel door het menselijk lichaam zelf gemaakt als uit het dieet opgenomen worden. Dagelijks gebruik van doses tussen 200 en 600 mg kan de hoeveelheid die via het gewone dieet opgenomen wordt met een factor 1000 overtreffen. De opname van LA in het maagdarmkanaal wordt negatief beïnvloed door de aanwezigheid van ander voedsel. Geadviseerd wordt daarom het supplement niet te nemen tussen een uur voor het eten tot 2 uur erna. Ongeveer 30 tot 60 minuten na inname van het additief wordt een maximum concentratie in het bloed bereikt. Aangenomen wordt dat het grootste deel via de lever gemetaboliseerd wordt.

In Duitsland is LA sinds 1966 als medicijn toegelaten voor de behandeling van diabetes gerelateerde neuropathie en is zonder recept verkrijgbaar.

Clinische research

2012: Er wordt geen positief effect gevonden van LA bij mensen met energiestofwisselingsziektes.

2013: De American Cancer Society concludeert dat "er op het moment geen wetenschappelijk bewijs is dat liponzuur het ontstaan of de uitzaaing van kanker bestrijdt".

2015: Liponzuur is, behalve in Duitsland, nergens erkend als intraveneus toe te dienen middel bij diabetis gerelateerde neuropathie. Het middel wordt als redelijk veilig en effectief beschouwd.

2018: In een reviewartikel wordt aangetoond dat LA een klein effexct heeft op het verminderen van lichaamsgewicht, maar dat LA niet kosten-effectief is als voedingssupplement.

2025: Er wordt een positief effect gevonden in een cellulair model voor de ataxie van Friedreich.

Bronnen, noten en/of referenties

Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Lipoic acid op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.

Noten in de tekst

↑ Noot van de vertaler: Noch de Engelse, noch de Duitse Wikipediatekst maakt duidelijk of het Engelse "terminal" betrekking heeft op het feit dat het betreffende amino-groep de α-aminogroep van het lysine-residu aan het einde van de proteïne keten is, of dat "terminal" betrekking heeft op de -NH₂-groep aan het einde van de zijketen van het aminozuur. Ik ben niet voldoende thuis in de Engelse terminologie om dit onderscheid te kunnen maken en heb ook geen toegang tot een bibliotheek om het na te zoeken.

Verwijzingen in de tekst

↑ Lipoic Acid. Pubmed. NCBI. Geraadpleegd op October 18, 2018.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 (1 January 2019). Lipoic acid (Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute, Oregon State University, Corvallis). Geraadpleegd op 5 november 2019.
↑ Per definitie krijgt het koolstof-atoom van de zuurgroep nummer 1.
1 2 3 The Merck Index. 9. Auflage. 1976, ISBN 0-911910-26-3, S. 1203–1204.
1 2 3 4 Carlson, DA; Smith, AR; Fischer, SJ; Young, KL; Packer, L (December 2007). The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Alternative Medicine Review 12 (4), pag.: 343–51. PMID: 18069903. Geraadpleegd op 6 juli 2014.
↑ Cronan, John E. (2020). Progress in the Enzymology of the Mitochondrial Diseases of Lipoic Acid Requiring Enzymes. Frontiers in Genetics 11, pag.: 510. PMID: 32508887. PMC: 7253636. DOI: 10.3389/fgene.2020.00510.
↑ Lechner, Severin; Steimbach, Raphael R.; Wang, Longlong; Deline, Marshall L.; Chang, Yun-Chien; Fromme, Tobias; Klingenspor, Martin; Matthias, Patrick; Miller, Aubry K.; Médard, Guillaume; Kuster, Bernhard (2023). Chemoproteomic target deconvolution reveals Histone Deacetylases as targets of (R)-lipoic acid. Nature Communications 14 (1), pag.: 3548. PMID: 37322067. PMC: 10272112. DOI: 10.1038/s41467-023-39151-8.
↑ Jiang, Y; Cronan, JE (2005). Expression cloning and demonstration of Enterococcus faecalis lipoamidase (pyruvate dehydrogenase inactivase) as a Ser-Ser-Lys triad amidohydrolase. Journal of Biological Chemistry 280 (3), pag.: 2244–56. PMID: 15528186. DOI: 10.1074/jbc.M408612200.
↑ Cronan, JE; Zhao, X; Jiang, Y; ; editor: Poole, RK (2005). Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli Advances in Microbial Physiology 50, pag.: 103–46. PMID: 16221579. DOI: 10.1016/S0065-2911(05)50003-1.. ISBN 978-0-12-027750-6.
↑ Zempleni, J.; Trusty, T. A.; Mock, D. M. (1997). Lipoic acid reduces the activities of biotin-dependent carboxylases in rat liver. The Journal of Nutrition 127 (9), pag.: 1776–81. PMID: 9278559. DOI: 10.1093/jn/127.9.1776.
↑ Chirapu, S. R.; Rotter, C. J.; Miller, E. L.; Varma, M. V.; Dow, R. L.; Finn, M. G. (2013). High specificity in response of the sodium-dependent multivitamin transporter to derivatives of pantothenic acid. Current Topics in Medicinal Chemistry 13 (7), pag.: 837–42. PMID: 23578027. DOI: 10.2174/1568026611313070006.
↑ (en) Mayr, Johannes A.; Feichtinger, René G.; Tort, Frederic; Ribes, Antonia; Sperl, Wolfgang (2014). Lipoic acid biosynthesis defects. Journal of Inherited Metabolic Disease 37 (4), pag.: 553–563. ISSN: 0141-8955. PMID: 24777537. DOI: 10.1007/s10545-014-9705-8.
↑ (en) Solmonson, Ashley; DeBerardinis, Ralph J. (2018). Lipoic acid metabolism and mitochondrial redox regulation. Journal of Biological Chemistry 293 (20), pag.: 7522–7530. PMID: 29191830. PMC: 5961061. DOI: 10.1074/jbc.TM117.000259.
↑ (en) Nemeria, Natalia S.; Nagy, Balint; Sanchez, Roberto; Zhang, Xu; Leandro, João; Ambrus, Attila; Houten, Sander M.; Jordan, Frank (26 juli 2022). Functional Versatility of the Human 2-Oxoadipate Dehydrogenase in the L-Lysine Degradation Pathway toward Its Non-Cognate Substrate 2-Oxopimelic Acid. International Journal of Molecular Sciences 23 (15), pag.: 8213. ISSN: 1422-0067. PMID: 35897808. PMC: 9367764. DOI: 10.3390/ijms23158213.
↑ Douce, R; Bourguignon, J; Neuburger, M; Rebeille, F (2001). The glycine decarboxylase system: A fascinating complex. Trends in Plant Science 6 (4), pag.: 167–76. PMID: 11286922. DOI: 10.1016/S1360-1385(01)01892-1.
↑ Machado, RS; Clark, DP; Guest, JR (1992). Construction and properties of pyruvate dehydrogenase complexes with up to nine lipoyl domains per lipoate acetyltransferase chain. FEMS Microbiology Letters 79 (1–3), pag.: 243–8. PMID: 1478460. DOI: 10.1111/j.1574-6968.1992.tb14047.x.
↑ Durrani, AI; Schwartz, H; Nagl, M; Sontag, G (October 2010). Determination of free [alpha]-lipoic acid in foodstuffs by HPLC coupled with CEAD and ESI-MS. Food Chemistry (journal) 120 (4), pag.: 38329–36. DOI: 10.1016/j.foodchem.2009.11.045.
↑ Reed, LJ (October 2001). A trail of research from lipoic acid to alpha-keto acid dehydrogenase complexes. Journal of Biological Chemistry 276 (42), pag.: 38329–36. PMID: 11477096. DOI: 10.1074/jbc.R100026200.
↑ Hermann, R; Niebch, G; Borbe, HO; Fieger, H; Ruus, P; Nowak, H; Riethmuller-Winzen, H; Peukert, M; Blume, H (1996). Enantioselective pharmacokinetics and bioavailability of different racemic formulations in healthy volunteers. European Journal of Pharmaceutical Sciences 4 (3), pag.: 167–74. DOI: 10.1016/0928-0987(95)00045-3.
↑ Teichert, J, Preiss, R (1997). Vitamins and Coenzymes Part I. DOI:10.1016/S0076-6879(97)79019-0, 'High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma', 159–66. ISBN 978-0-12-182180-7.
↑ Teichert, J; Preiss, R (October 1995). Determination of lipoic acid in human plasma by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection. Journal of Chromatography B 672 (2), pag.: 277–81. PMID: 8581134. DOI: 10.1016/0378-4347(95)00225-8.
↑ Teichert, J; Preiss, R (November 1992). HPLC-methods for determination of lipoic acid and its reduced form in human plasma. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology 30 (11), pag.: 511–2. PMID: 1490813.
↑ Biewenga, GP; Haenen, GR; Bast, A (September 1997). The pharmacology of the antioxidant lipoic acid. General Pharmacology 29 (3), pag.: 315–31. PMID: 9378235. DOI: 10.1016/S0306-3623(96)00474-0.
1 2 Schupke, H; Hempel, R; Peter, G; Hermann, R; Wessel, K; Engel, J; Kronbach, T (June 2001). New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug Metabolism and Disposition 29 (6), pag.: 855–62. PMID: 11353754.
↑ Nor in chemische namen geeft aan dat er een CH₂-groep ontbreekt ten opzichte van d benoemde stof. Tetranor: er ontbreken vier groepen. Zie ook Tetranorlipoic acid in PubChem)
↑ Teichert, J, Hermann, R, Ruus, P, Preiss, R (November 2003). Plasma kinetics, metabolism, and urinary excretion of alpha-lipoic acid following oral administration in healthy volunteers. Journal of Clinical Pharmacology 43 (11): 1257–67. PMID 14551180. DOI: 10.1177/0091270003258654.
↑ CMAMMA: <Engels: Combined MAlon and MethylMalonAciduria
↑ (en) Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray-Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel-Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort. Journal of Inherited Metabolic Disease 42 (1), pag.: 107–116. ISSN: 0141-8955. PMID: 30740739. DOI: 10.1002/jimd.12032.
1 2 3 Wehbe, Zeinab, Behringer, Sidney, Alatibi, Khaled, Watkins, David, Rosenblatt, David, Spiekerkoetter, Ute, Tucci, Sara (1 november 2019). The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1864 (11): 1629–1643. ISSN: 1388-1981. PMID 31376476. DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.07.012.
↑ (en) Hiltunen, J. Kalervo; Autio, Kaija J.; Schonauer, Melissa S.; Kursu, V.A. Samuli; Dieckmann, Carol L.; Kastaniotis, Alexander J. (2010). Mitochondrial fatty acid synthesis and respiration. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics 1797 (6–7), pag.: 1195–1202. PMID: 20226757. DOI: 10.1016/j.bbabio.2010.03.006.
↑ Hornberger, CS; Heitmiller, RF; Gunsalus, IC; Schnakenberg, GHF; Reed, LJ (1953). Synthesis of DL—lipoic acid. Journal of the American Chemical Society 75 (6), pag.: 1273–7. DOI: 10.1021/ja01102a003.
↑ Hornberger, CS, Heitmiller, RF, Gunsalus, IC, Schnakenberg, GHF, Reed, LJ (1952). Synthetic preparation of lipoic acid. Journal of the American Chemical Society 74 (9). DOI: 10.1021/ja01129a511.
1 2 Kleeman, A; Borbe, HO; Ulrich, H (1991). Thioctsäure: Neue Biochemische, Pharmakologische und Klinische Erkenntnisse zur Thioctsäure (=Thioctic Acid. New Biochemistry, Pharmacology and Findings from Clinical Practice with Thioctic Acid), Thioctic Acid-Lipoic Acid, pag.: 11–26 (Verlag: Frankfurt, DE).. ISBN 978-3-89119-125-5.
↑ Fontanella, L (1955). Preparation of optical antipodes of alpha-lipoic acid. Il Farmaco; Edizione Scientifica 10 (12), pag.: 1043–5. PMID: 13294188.
↑ Walton, E; Wagner, AF; Bachelor, FW; Peterson, LH; Holly, FW; Folkers, K (1955). Synthesis of (+)-lipoic acid and its optical antipode. Journal of the American Chemical Society 77 (19), pag.: 5144–9. DOI: 10.1021/ja01624a057.
↑ Acker, DS; Wayne, WJ (1957). Optically active and radioactive α-lipoic acids. Journal of the American Chemical Society 79 (24), pag.: 6483–6487. DOI: 10.1021/ja01581a033.
↑ Deguchi, Y, Miura, K (June 1964). Studies on the synthesis of thioctic acid and its related compounds. XIV. Synthesis of (+)-thioctamide. Yakugaku Zasshi 84 (6): 562–3. PMID 14207116. DOI: 10.1248/yakushi1947.84.6_562.
↑ In het Engelse artikel is dit opgenomen in maart 2010.
↑ Lang, G (1992). In Vitro Metabolism of a-Lipoic Acid Especially Taking Enantioselective Bio-transformation into Account (Ph.D. thesis). Münster, DE: University of Münster.
↑ Lang, G (1992). In Vitro Metabolism of a-Lipoic Acid Especially Taking Enantioselective Bio-transformation into Account (Ph.D. thesis) (University of Münster: Münster, DE).
↑ US patent 5281722, : Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid, filing date: 1992-11-12, assigned to: DeGussa
1 2 Carlson, DA; Young, KL; Fischer, SJ; Ulrich, H; editors: Mulchand S. Patel, Lester Packer --> (2008). Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects, Ch. 10: An Evaluation of the Stability and Pharmacokinetics of R-lipoic Acid and R-Dihydrolipoic Acid Dosage Forms in Plasma from Healthy Human Subjects, pag.: 235–70.
↑ Packer, L, Kraemer, K, Rimbach, G (October 2001). Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications. Nutrition 17 (10): 888–95. PMID 11684397. DOI: 10.1016/S0899-9007(01)00658-X.
↑ Hill, AS; Werner, JA; Rogers, QR; O'Neill, SL; Christopher, MM (April 2004). Lipoic acid is 10 times more toxic in cats than reported in humans, dogs or rats. Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition 88 (3–4), pag.: 150–6. PMID: 15059240. DOI: 10.1111/j.1439-0396.2003.00472.x.
1 2 3 4 Shay, KP; Moreau, RF; Smith, EJ; Hagen, TM (June 2008). Is alpha-lipoic acid a scavenger of reactive oxygen species in vivo? Evidence for its initiation of stress signaling pathways that promote endogenous antioxidant capacity. IUBMB Life 60 (6), pag.: 362–7. PMID: 18409172. DOI: 10.1002/iub.40.
↑ Packer, L; Witt, EH; Tritschler, HJ (August 1995). Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radical Biology and Medicine 19 (2), pag.: 227–50. PMID: 7649494. DOI: 10.1016/0891-5849(95)00017-R.
1 2 Shay, KP; Moreau, RF; Smith, EJ; Smith, AR; Hagen, TM (October 2009). Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1790 (10), pag.: 1149–60. PMID: 19664690. PMC: 2756298. DOI: 10.1016/j.bbagen.2009.07.026.
↑ Haenen, GRMM; Bast, A (1991). Scavenging of hypochlorous acid by lipoic acid. Biochemical Pharmacology 42 (11), pag.: 2244–6. PMID: 1659823. DOI: 10.1016/0006-2952(91)90363-A.
1 2 Shay, KP, Shenvi, S, Hagen, TM (2008). Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects, 'Ch. 14 Lipoic Acid as an Inducer of Phase II Detoxification Enzymes Through Activation of Nr-f2 Dependent Gene Expression', 349–71.
↑ Arnér, ES; Nordberg, J; Holmgren, A (August 1996). Efficient reduction of lipoamide and lipoic acid by mammalian thioredoxin reductase. Biochemical and Biophysical Research Communications 225 (1), pag.: 268–74. PMID: 8769129. DOI: 10.1006/bbrc.1996.1165.
↑ Biaglow, JE; Ayene, IS; Koch, CJ; Donahue, J; Stamato, TD; Mieyal, JJ; Tuttle, SW (April 2003). Radiation response of cells during altered protein thiol redox. Radiation Research 159 (4), pag.: 484–94. PMID: 12643793. DOI: [0484:RROCDA2.0.CO;2 10.1667/0033-7587(2003)159[0484:RROCDA]2.0.CO;2].
↑ Haramaki, N, Han, D, Handelman, GJ, Tritschler, HJ, Packer, L (1997). Cytosolic and mitochondrial systems for NADH- and NADPH-dependent reduction of alpha-lipoic acid. Free Radical Biology and Medicine 22 (3): 535–42. PMID 8981046. DOI: 10.1016/S0891-5849(96)00400-5.
↑ Constantinescu, A, Pick, U, Handelman, GJ, Haramaki, N, Han, D, Podda, M, Tritschler, HJ, Packer, L (July 1995). Reduction and transport of lipoic acid by human erythrocytes. Biochemical Pharmacology 50 (2): 253–61. PMID 7632170. DOI: 10.1016/0006-2952(95)00084-D.
↑ May, JM; Qu, ZC; Nelson, DJ (June 2006). Cellular disulfide-reducing capacity: An integrated measure of cell redox capacity. Biochemical and Biophysical Research Communications 344 (4), pag.: 1352–9. PMID: 16650819. DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.04.065.
↑ Jones, W; Li, X; Qu, ZC; Perriott, L; Whitesell, RR; May, JM (July 2002). Uptake, recycling, and antioxidant actions of alpha-lipoic acid in endothelial cells. Free Radical Biology and Medicine 33 (1), pag.: 83–93. PMID: 12086686. DOI: 10.1016/S0891-5849(02)00862-6.
↑ Schempp, H; Ulrich, H; Elstner, EF (1994). Stereospecific reduction of R(+)-thioctic acid by porcine heart lipoamide dehydrogenase/diaphorase. Zeitschrift für Naturforschung C 49 (9–10), pag.: 691–2. PMID: 7945680. DOI: 10.1515/znc-1994-9-1023.
↑ Biewenga, GP; Haenen, GRMM; Bast, A (1997). Lipoic Acid In Health & Disease, Ch. 1: An Overview of Lipoate Chemistry, pag.: 1–32 (CRC Press).. ISBN 978-0-8247-0093-5.
↑ Lii, CK; Liu, KL; Cheng, YP; Lin, AH; Chen, HW; Tsai, CW (May 2010). Sulforaphane and alpha-lipoic acid upregulate the expression of the pi class of glutathione S-transferase through c-jun and Nrf2 activation. Journal of Nutrition 140 (5), pag.: 885–92. PMID: 20237067. DOI: 10.3945/jn.110.121418.
↑ Gal, EM; Razevska, DE (August 1960). Studies on the in vivo metabolism of lipoic acid. 1. The fate of DL-lipoic acid-S35 in normal and thiamine-deficient rats. Archives of Biochemistry and Biophysics 89 (2), pag.: 253–61. PMID: 13825981. DOI: 10.1016/0003-9861(60)90051-5.
↑ Gal, EM (July 1965). Reversal of selective toxicity of (-)-alpha-lipoic acid by thiamine in thiamine-deficient rats. Nature 207 (996), pag.: 535. PMID: 5328673. DOI: 10.1038/207535a0.
↑ US patent 6271254, : Pharmaceutical compositions containing R-alpha-lipoic acid or S-alpha.-lipoic acid as active ingredient, filing date: 1998-02-02, assigned to: ASTA Pharma
↑ Kilic, F; Handelman, GJ; Serbinova, E; Packer, L; Trevithick, JR (October 1995). Modelling cortical cataractogenesis 17: In vitro effect of a-lipoic acid on glucose-induced lens membrane damage, a model of diabetic cataractogenesis. Biochemistry and Molecular Biology International 37 (2), pag.: 361–70. PMID: 8673020.
↑ Artwohl, M; Schmetterer, L; Rainer, G; unknown, (September 2000). Modulation by antioxidants of endothelial apoptosis, proliferation, & associated gene/protein expression. Diabetologia 43 (Suppl 1), pag.: Abs 274. PMID: 11008622.
↑ Streeper, RS; Henriksen, EJ; Jacob, S; Hokama, JY; Fogt, DL; Tritschler, HJ (July 1997). Differential effects of lipoic acid stereoisomers on glucose metabolism in insulin-resistant skeletal muscle. American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism 273 (1 Pt 1), pag.: E185–91. PMID: 9252495. DOI: 10.1152/ajpendo.1997.273.1.E185.
↑ Frölich, L, Götz, ME, Weinmüller, M, Youdim, MB, Barth, N, Dirr, A, Gsell, W, Jellinger, K, Beckmann, H, Riederer, P (March 2004). (r)-, but not (s)-alpha lipoic acid stimulates deficient brain pyruvate dehydrogenase complex in vascular dementia, but not in Alzheimer dementia. Journal of Neural Transmission 111 (3): 295–310. PMID 14991456. DOI: 10.1007/s00702-003-0043-5.
↑ McIlduff, Courtney E; Rutkove, Seward B (1 januari 2011). Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thioctic acid) in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy. Therapeutics and Clinical Risk Management 7, pag.: 377–385. ISSN: 1176-6336. PMID: 21941444. PMC: 3176171. DOI: 10.2147/TCRM.S11325.
↑ Ziegle, D.; Reljanovic, M; Mehnert, H; Gries, F. A. (1999). α-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 107 (7), pag.: 421–30. PMID: 10595592. DOI: 10.1055/s-0029-1212132.
↑ Pfeffer G, Majamaa K, Turnbull DM, Thorburn D, Chinnery PF (April 2012). Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012 (4). PMID: 22513923. PMC: 7201312. DOI: 10.1002/14651858.CD004426.pub3.
↑ "there is no reliable scientific evidence at this time that lipoic acid prevents the development or spread of cancer"
↑ (November 2008). Lipoic Acid (American Cancer Society). Geraadpleegd op 5 October 2013.
↑ Lipoic Acid. American Cancer Society (November 2008). Gearchiveerd op 24 april 2015. Geraadpleegd op 5 October 2013.
↑ Prado, Mario B.; Adiao, Karen Joy B. (29 januari 2024). Ranking Alpha Lipoic Acid and Gamma Linolenic Acid in Terms of Efficacy and Safety in the Management of Adults With Diabetic Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Canadian Journal of Diabetes 48 (4), pag.: S1499–2671(24)00023–6. ISSN: 2352-3840. PMID: 38295879. DOI: 10.1016/j.jcjd.2024.01.007.
↑ Namazi, Nazli; Larijani, Bagher; Azadbakht, Leila (2018). Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clinical Nutrition 37 (2), pag.: 419–428. ISSN: 0261-5614. PMID: 28629898. DOI: 10.1016/j.clnu.2017.06.002.
↑ Talaverón-Rey, M., Reche-López, D., Povea-Cabello, S. et al. Alpha–lipoic acid supplementation improves pathological alterations in cellular models of Friedreich ataxia. Orphanet J Rare Dis 20, 453 (2025). https://doi.org/10.1186/s13023-025-03990-z

[8] Noot van de vertaler: Noch de Engelse, noch de Duitse Wikipediatekst maakt duidelijk of het Engelse "terminal" betrekking heeft op het feit dat het betreffende amino-groep de α-aminogroep van het lysine-residu aan het einde van de proteïne keten is, of dat "terminal" betrekking heeft op de -NH₂-groep aan het einde van de zijketen van het aminozuur. Ik ben niet voldoende thuis in de Engelse terminologie om dit onderscheid te kunnen maken en heb ook geen toegang tot een bibliotheek om het na te zoeken.

[pubmed-1] Lipoic Acid. Pubmed. NCBI. Geraadpleegd op October 18, 2018.

[lpi-2] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 (1 January 2019). Lipoic acid (Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute, Oregon State University, Corvallis). Geraadpleegd op 5 november 2019.

[3] Per definitie krijgt het koolstof-atoom van de zuurgroep nummer 1.

[Merck-4] 1 2 3 The Merck Index. 9. Auflage. 1976, ISBN 0-911910-26-3, S. 1203–1204.

[ReferenceB-5] 1 2 3 4 Carlson, DA; Smith, AR; Fischer, SJ; Young, KL; Packer, L (December 2007). The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Alternative Medicine Review 12 (4), pag.: 343–51. PMID: 18069903. Geraadpleegd op 6 juli 2014.

[6] Cronan, John E. (2020). Progress in the Enzymology of the Mitochondrial Diseases of Lipoic Acid Requiring Enzymes. Frontiers in Genetics 11, pag.: 510. PMID: 32508887. PMC: 7253636. DOI: 10.3389/fgene.2020.00510.

[7] Lechner, Severin; Steimbach, Raphael R.; Wang, Longlong; Deline, Marshall L.; Chang, Yun-Chien; Fromme, Tobias; Klingenspor, Martin; Matthias, Patrick; Miller, Aubry K.; Médard, Guillaume; Kuster, Bernhard (2023). Chemoproteomic target deconvolution reveals Histone Deacetylases as targets of (R)-lipoic acid. Nature Communications 14 (1), pag.: 3548. PMID: 37322067. PMC: 10272112. DOI: 10.1038/s41467-023-39151-8.

[9] Jiang, Y; Cronan, JE (2005). Expression cloning and demonstration of Enterococcus faecalis lipoamidase (pyruvate dehydrogenase inactivase) as a Ser-Ser-Lys triad amidohydrolase. Journal of Biological Chemistry 280 (3), pag.: 2244–56. PMID: 15528186. DOI: 10.1074/jbc.M408612200.

[10] Cronan, JE; Zhao, X; Jiang, Y; ; editor: Poole, RK (2005). Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli Advances in Microbial Physiology 50, pag.: 103–46. PMID: 16221579. DOI: 10.1016/S0065-2911(05)50003-1.. ISBN 978-0-12-027750-6.

[11] Zempleni, J.; Trusty, T. A.; Mock, D. M. (1997). Lipoic acid reduces the activities of biotin-dependent carboxylases in rat liver. The Journal of Nutrition 127 (9), pag.: 1776–81. PMID: 9278559. DOI: 10.1093/jn/127.9.1776.

[12] Chirapu, S. R.; Rotter, C. J.; Miller, E. L.; Varma, M. V.; Dow, R. L.; Finn, M. G. (2013). High specificity in response of the sodium-dependent multivitamin transporter to derivatives of pantothenic acid. Current Topics in Medicinal Chemistry 13 (7), pag.: 837–42. PMID: 23578027. DOI: 10.2174/1568026611313070006.

[13] (en) Mayr, Johannes A.; Feichtinger, René G.; Tort, Frederic; Ribes, Antonia; Sperl, Wolfgang (2014). Lipoic acid biosynthesis defects. Journal of Inherited Metabolic Disease 37 (4), pag.: 553–563. ISSN: 0141-8955. PMID: 24777537. DOI: 10.1007/s10545-014-9705-8.

[14] (en) Solmonson, Ashley; DeBerardinis, Ralph J. (2018). Lipoic acid metabolism and mitochondrial redox regulation. Journal of Biological Chemistry 293 (20), pag.: 7522–7530. PMID: 29191830. PMC: 5961061. DOI: 10.1074/jbc.TM117.000259.

[15] (en) Nemeria, Natalia S.; Nagy, Balint; Sanchez, Roberto; Zhang, Xu; Leandro, João; Ambrus, Attila; Houten, Sander M.; Jordan, Frank (26 juli 2022). Functional Versatility of the Human 2-Oxoadipate Dehydrogenase in the L-Lysine Degradation Pathway toward Its Non-Cognate Substrate 2-Oxopimelic Acid. International Journal of Molecular Sciences 23 (15), pag.: 8213. ISSN: 1422-0067. PMID: 35897808. PMC: 9367764. DOI: 10.3390/ijms23158213.

[16] Douce, R; Bourguignon, J; Neuburger, M; Rebeille, F (2001). The glycine decarboxylase system: A fascinating complex. Trends in Plant Science 6 (4), pag.: 167–76. PMID: 11286922. DOI: 10.1016/S1360-1385(01)01892-1.

[17] Machado, RS; Clark, DP; Guest, JR (1992). Construction and properties of pyruvate dehydrogenase complexes with up to nine lipoyl domains per lipoate acetyltransferase chain. FEMS Microbiology Letters 79 (1–3), pag.: 243–8. PMID: 1478460. DOI: 10.1111/j.1574-6968.1992.tb14047.x.

[18] Durrani, AI; Schwartz, H; Nagl, M; Sontag, G (October 2010). Determination of free [alpha]-lipoic acid in foodstuffs by HPLC coupled with CEAD and ESI-MS. Food Chemistry (journal) 120 (4), pag.: 38329–36. DOI: 10.1016/j.foodchem.2009.11.045.

[19] Reed, LJ (October 2001). A trail of research from lipoic acid to alpha-keto acid dehydrogenase complexes. Journal of Biological Chemistry 276 (42), pag.: 38329–36. PMID: 11477096. DOI: 10.1074/jbc.R100026200.

[20] Hermann, R; Niebch, G; Borbe, HO; Fieger, H; Ruus, P; Nowak, H; Riethmuller-Winzen, H; Peukert, M; Blume, H (1996). Enantioselective pharmacokinetics and bioavailability of different racemic formulations in healthy volunteers. European Journal of Pharmaceutical Sciences 4 (3), pag.: 167–74. DOI: 10.1016/0928-0987(95)00045-3.

[21] Teichert, J, Preiss, R (1997). Vitamins and Coenzymes Part I. DOI:10.1016/S0076-6879(97)79019-0, 'High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma', 159–66. ISBN 978-0-12-182180-7.

[22] Teichert, J; Preiss, R (October 1995). Determination of lipoic acid in human plasma by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection. Journal of Chromatography B 672 (2), pag.: 277–81. PMID: 8581134. DOI: 10.1016/0378-4347(95)00225-8.

[23] Teichert, J; Preiss, R (November 1992). HPLC-methods for determination of lipoic acid and its reduced form in human plasma. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology 30 (11), pag.: 511–2. PMID: 1490813.

[24] Biewenga, GP; Haenen, GR; Bast, A (September 1997). The pharmacology of the antioxidant lipoic acid. General Pharmacology 29 (3), pag.: 315–31. PMID: 9378235. DOI: 10.1016/S0306-3623(96)00474-0.

[ReferenceA-25] 1 2 Schupke, H; Hempel, R; Peter, G; Hermann, R; Wessel, K; Engel, J; Kronbach, T (June 2001). New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug Metabolism and Disposition 29 (6), pag.: 855–62. PMID: 11353754.

[26] Nor in chemische namen geeft aan dat er een CH₂-groep ontbreekt ten opzichte van d benoemde stof. Tetranor: er ontbreken vier groepen. Zie ook Tetranorlipoic acid in PubChem)

[27] Teichert, J, Hermann, R, Ruus, P, Preiss, R (November 2003). Plasma kinetics, metabolism, and urinary excretion of alpha-lipoic acid following oral administration in healthy volunteers. Journal of Clinical Pharmacology 43 (11): 1257–67. PMID 14551180. DOI: 10.1177/0091270003258654.

[28] CMAMMA: <Engels: Combined MAlon and MethylMalonAciduria

[29] (en) Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray-Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel-Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort. Journal of Inherited Metabolic Disease 42 (1), pag.: 107–116. ISSN: 0141-8955. PMID: 30740739. DOI: 10.1002/jimd.12032.

[:0-30] 1 2 3 Wehbe, Zeinab, Behringer, Sidney, Alatibi, Khaled, Watkins, David, Rosenblatt, David, Spiekerkoetter, Ute, Tucci, Sara (1 november 2019). The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1864 (11): 1629–1643. ISSN: 1388-1981. PMID 31376476. DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.07.012.

[31] (en) Hiltunen, J. Kalervo; Autio, Kaija J.; Schonauer, Melissa S.; Kursu, V.A. Samuli; Dieckmann, Carol L.; Kastaniotis, Alexander J. (2010). Mitochondrial fatty acid synthesis and respiration. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics 1797 (6–7), pag.: 1195–1202. PMID: 20226757. DOI: 10.1016/j.bbabio.2010.03.006.

[32] Hornberger, CS; Heitmiller, RF; Gunsalus, IC; Schnakenberg, GHF; Reed, LJ (1953). Synthesis of DL—lipoic acid. Journal of the American Chemical Society 75 (6), pag.: 1273–7. DOI: 10.1021/ja01102a003.

[33] Hornberger, CS, Heitmiller, RF, Gunsalus, IC, Schnakenberg, GHF, Reed, LJ (1952). Synthetic preparation of lipoic acid. Journal of the American Chemical Society 74 (9). DOI: 10.1021/ja01129a511.

[Kleeman-34] 1 2 Kleeman, A; Borbe, HO; Ulrich, H (1991). Thioctsäure: Neue Biochemische, Pharmakologische und Klinische Erkenntnisse zur Thioctsäure (=Thioctic Acid. New Biochemistry, Pharmacology and Findings from Clinical Practice with Thioctic Acid), Thioctic Acid-Lipoic Acid, pag.: 11–26 (Verlag: Frankfurt, DE).. ISBN 978-3-89119-125-5.

[35] Fontanella, L (1955). Preparation of optical antipodes of alpha-lipoic acid. Il Farmaco; Edizione Scientifica 10 (12), pag.: 1043–5. PMID: 13294188.

[36] Walton, E; Wagner, AF; Bachelor, FW; Peterson, LH; Holly, FW; Folkers, K (1955). Synthesis of (+)-lipoic acid and its optical antipode. Journal of the American Chemical Society 77 (19), pag.: 5144–9. DOI: 10.1021/ja01624a057.

[37] Acker, DS; Wayne, WJ (1957). Optically active and radioactive α-lipoic acids. Journal of the American Chemical Society 79 (24), pag.: 6483–6487. DOI: 10.1021/ja01581a033.

[38] Deguchi, Y, Miura, K (June 1964). Studies on the synthesis of thioctic acid and its related compounds. XIV. Synthesis of (+)-thioctamide. Yakugaku Zasshi 84 (6): 562–3. PMID 14207116. DOI: 10.1248/yakushi1947.84.6_562.

[39] In het Engelse artikel is dit opgenomen in maart 2010.

[40] Lang, G (1992). In Vitro Metabolism of a-Lipoic Acid Especially Taking Enantioselective Bio-transformation into Account (Ph.D. thesis). Münster, DE: University of Münster.

[41] Lang, G (1992). In Vitro Metabolism of a-Lipoic Acid Especially Taking Enantioselective Bio-transformation into Account (Ph.D. thesis) (University of Münster: Münster, DE).

[42] US patent 5281722, : Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid, filing date: 1992-11-12, assigned to: DeGussa

[Carlson08-43] 1 2 Carlson, DA; Young, KL; Fischer, SJ; Ulrich, H; editors: Mulchand S. Patel, Lester Packer --> (2008). Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects, Ch. 10: An Evaluation of the Stability and Pharmacokinetics of R-lipoic Acid and R-Dihydrolipoic Acid Dosage Forms in Plasma from Healthy Human Subjects, pag.: 235–70.

[44] Packer, L, Kraemer, K, Rimbach, G (October 2001). Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications. Nutrition 17 (10): 888–95. PMID 11684397. DOI: 10.1016/S0899-9007(01)00658-X.

[45] Hill, AS; Werner, JA; Rogers, QR; O'Neill, SL; Christopher, MM (April 2004). Lipoic acid is 10 times more toxic in cats than reported in humans, dogs or rats. Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition 88 (3–4), pag.: 150–6. PMID: 15059240. DOI: 10.1111/j.1439-0396.2003.00472.x.

[Shay08-46] 1 2 3 4 Shay, KP; Moreau, RF; Smith, EJ; Hagen, TM (June 2008). Is alpha-lipoic acid a scavenger of reactive oxygen species in vivo? Evidence for its initiation of stress signaling pathways that promote endogenous antioxidant capacity. IUBMB Life 60 (6), pag.: 362–7. PMID: 18409172. DOI: 10.1002/iub.40.

[Packer1995-47] Packer, L; Witt, EH; Tritschler, HJ (August 1995). Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radical Biology and Medicine 19 (2), pag.: 227–50. PMID: 7649494. DOI: 10.1016/0891-5849(95)00017-R.

[ReferenceC-48] 1 2 Shay, KP; Moreau, RF; Smith, EJ; Smith, AR; Hagen, TM (October 2009). Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1790 (10), pag.: 1149–60. PMID: 19664690. PMC: 2756298. DOI: 10.1016/j.bbagen.2009.07.026.

[49] Haenen, GRMM; Bast, A (1991). Scavenging of hypochlorous acid by lipoic acid. Biochemical Pharmacology 42 (11), pag.: 2244–6. PMID: 1659823. DOI: 10.1016/0006-2952(91)90363-A.

[Shay_in_Packer-50] 1 2 Shay, KP, Shenvi, S, Hagen, TM (2008). Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects, 'Ch. 14 Lipoic Acid as an Inducer of Phase II Detoxification Enzymes Through Activation of Nr-f2 Dependent Gene Expression', 349–71.

[51] Arnér, ES; Nordberg, J; Holmgren, A (August 1996). Efficient reduction of lipoamide and lipoic acid by mammalian thioredoxin reductase. Biochemical and Biophysical Research Communications 225 (1), pag.: 268–74. PMID: 8769129. DOI: 10.1006/bbrc.1996.1165.

[52] Biaglow, JE; Ayene, IS; Koch, CJ; Donahue, J; Stamato, TD; Mieyal, JJ; Tuttle, SW (April 2003). Radiation response of cells during altered protein thiol redox. Radiation Research 159 (4), pag.: 484–94. PMID: 12643793. DOI: [0484:RROCDA2.0.CO;2 10.1667/0033-7587(2003)159[0484:RROCDA]2.0.CO;2].

[53] Haramaki, N, Han, D, Handelman, GJ, Tritschler, HJ, Packer, L (1997). Cytosolic and mitochondrial systems for NADH- and NADPH-dependent reduction of alpha-lipoic acid. Free Radical Biology and Medicine 22 (3): 535–42. PMID 8981046. DOI: 10.1016/S0891-5849(96)00400-5.

[54] Constantinescu, A, Pick, U, Handelman, GJ, Haramaki, N, Han, D, Podda, M, Tritschler, HJ, Packer, L (July 1995). Reduction and transport of lipoic acid by human erythrocytes. Biochemical Pharmacology 50 (2): 253–61. PMID 7632170. DOI: 10.1016/0006-2952(95)00084-D.

[55] May, JM; Qu, ZC; Nelson, DJ (June 2006). Cellular disulfide-reducing capacity: An integrated measure of cell redox capacity. Biochemical and Biophysical Research Communications 344 (4), pag.: 1352–9. PMID: 16650819. DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.04.065.

[56] Jones, W; Li, X; Qu, ZC; Perriott, L; Whitesell, RR; May, JM (July 2002). Uptake, recycling, and antioxidant actions of alpha-lipoic acid in endothelial cells. Free Radical Biology and Medicine 33 (1), pag.: 83–93. PMID: 12086686. DOI: 10.1016/S0891-5849(02)00862-6.

[57] Schempp, H; Ulrich, H; Elstner, EF (1994). Stereospecific reduction of R(+)-thioctic acid by porcine heart lipoamide dehydrogenase/diaphorase. Zeitschrift für Naturforschung C 49 (9–10), pag.: 691–2. PMID: 7945680. DOI: 10.1515/znc-1994-9-1023.

[58] Biewenga, GP; Haenen, GRMM; Bast, A (1997). Lipoic Acid In Health & Disease, Ch. 1: An Overview of Lipoate Chemistry, pag.: 1–32 (CRC Press).. ISBN 978-0-8247-0093-5.

[59] Lii, CK; Liu, KL; Cheng, YP; Lin, AH; Chen, HW; Tsai, CW (May 2010). Sulforaphane and alpha-lipoic acid upregulate the expression of the pi class of glutathione S-transferase through c-jun and Nrf2 activation. Journal of Nutrition 140 (5), pag.: 885–92. PMID: 20237067. DOI: 10.3945/jn.110.121418.

[60] Gal, EM; Razevska, DE (August 1960). Studies on the in vivo metabolism of lipoic acid. 1. The fate of DL-lipoic acid-S35 in normal and thiamine-deficient rats. Archives of Biochemistry and Biophysics 89 (2), pag.: 253–61. PMID: 13825981. DOI: 10.1016/0003-9861(60)90051-5.

[Gal1965-61] Gal, EM (July 1965). Reversal of selective toxicity of (-)-alpha-lipoic acid by thiamine in thiamine-deficient rats. Nature 207 (996), pag.: 535. PMID: 5328673. DOI: 10.1038/207535a0.

[62] US patent 6271254, : Pharmaceutical compositions containing R-alpha-lipoic acid or S-alpha.-lipoic acid as active ingredient, filing date: 1998-02-02, assigned to: ASTA Pharma

[63] Kilic, F; Handelman, GJ; Serbinova, E; Packer, L; Trevithick, JR (October 1995). Modelling cortical cataractogenesis 17: In vitro effect of a-lipoic acid on glucose-induced lens membrane damage, a model of diabetic cataractogenesis. Biochemistry and Molecular Biology International 37 (2), pag.: 361–70. PMID: 8673020.

[64] Artwohl, M; Schmetterer, L; Rainer, G; unknown, (September 2000). Modulation by antioxidants of endothelial apoptosis, proliferation, & associated gene/protein expression. Diabetologia 43 (Suppl 1), pag.: Abs 274. PMID: 11008622.

[65] Streeper, RS; Henriksen, EJ; Jacob, S; Hokama, JY; Fogt, DL; Tritschler, HJ (July 1997). Differential effects of lipoic acid stereoisomers on glucose metabolism in insulin-resistant skeletal muscle. American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism 273 (1 Pt 1), pag.: E185–91. PMID: 9252495. DOI: 10.1152/ajpendo.1997.273.1.E185.

[66] Frölich, L, Götz, ME, Weinmüller, M, Youdim, MB, Barth, N, Dirr, A, Gsell, W, Jellinger, K, Beckmann, H, Riederer, P (March 2004). (r)-, but not (s)-alpha lipoic acid stimulates deficient brain pyruvate dehydrogenase complex in vascular dementia, but not in Alzheimer dementia. Journal of Neural Transmission 111 (3): 295–310. PMID 14991456. DOI: 10.1007/s00702-003-0043-5.

[67] McIlduff, Courtney E; Rutkove, Seward B (1 januari 2011). Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thioctic acid) in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy. Therapeutics and Clinical Risk Management 7, pag.: 377–385. ISSN: 1176-6336. PMID: 21941444. PMC: 3176171. DOI: 10.2147/TCRM.S11325.

[Ziegle-68] Ziegle, D.; Reljanovic, M; Mehnert, H; Gries, F. A. (1999). α-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 107 (7), pag.: 421–30. PMID: 10595592. DOI: 10.1055/s-0029-1212132.

[pmid22513923-69] Pfeffer G, Majamaa K, Turnbull DM, Thorburn D, Chinnery PF (April 2012). Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012 (4). PMID: 22513923. PMC: 7201312. DOI: 10.1002/14651858.CD004426.pub3.

[70] "there is no reliable scientific evidence at this time that lipoic acid prevents the development or spread of cancer"

[71] (November 2008). Lipoic Acid (American Cancer Society). Geraadpleegd op 5 October 2013.

[72] Lipoic Acid. American Cancer Society (November 2008). Gearchiveerd op 24 april 2015. Geraadpleegd op 5 October 2013.

[73] Prado, Mario B.; Adiao, Karen Joy B. (29 januari 2024). Ranking Alpha Lipoic Acid and Gamma Linolenic Acid in Terms of Efficacy and Safety in the Management of Adults With Diabetic Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Canadian Journal of Diabetes 48 (4), pag.: S1499–2671(24)00023–6. ISSN: 2352-3840. PMID: 38295879. DOI: 10.1016/j.jcjd.2024.01.007.

[Namazi-74] Namazi, Nazli; Larijani, Bagher; Azadbakht, Leila (2018). Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clinical Nutrition 37 (2), pag.: 419–428. ISSN: 0261-5614. PMID: 28629898. DOI: 10.1016/j.clnu.2017.06.002.

[75] Talaverón-Rey, M., Reche-López, D., Povea-Cabello, S. et al. Alpha–lipoic acid supplementation improves pathological alterations in cellular models of Friedreich ataxia. Orphanet J Rare Dis 20, 453 (2025). https://doi.org/10.1186/s13023-025-03990-z