Retinoides

Fórmulas estruturais de retinoides de primeira, segunda e terceira gerações

Os retinoides (grafia anterior ao Acordo Ortográfico de 1990: retinóides) são uma classe de compostos químicos constituída pela vitamina A e por moléculas quimicamente relacionadas com ela. Incluem, entre outras, as substâncias ativas acitretina, adapaleno, alitretinoína, bexaroteno, isotretinoína, tazaroteno e tretinoína. Os retinoides sintéticos são utilizados em formulações cosméticas, na dermatologia clínica e no tratamento de algumas formas de neoplasia.

No organismo, os retinoides desempenham funções importantes na visão, na regulação da proliferação e da diferenciação das células da pele, no crescimento do tecido ósseo, na função do sistema imunitário e na fertilidade masculina.

Podem ser administrados por via oral ou aplicados na pele para o tratamento de várias patologias do foro dermatológico, como a acne e a psoríase, e alguns estudos demonstram o seu benefício no envelhecimento cutâneo. A sua eficácia está bem documentada em situações tão diferentes como a leucemia promielocítica aguda, a acne e o fotoenvelhecimento. Por outro lado, os retinoides podem estar implicados em perturbações metabólicas e, pelo menos nalgumas formas, na carcinogénese.

Estão classificados como teratogénicos, pelo que não devem ser usados durante a gravidez nem por mulheres em idade fértil que planeiem engravidar.

Tipos

Os retinoides dividem-se em quatro gerações, de acordo com a sua estrutura molecular e a sua seletividade para os recetores.

Gerações de retinoides
GeraçãoDescriçãoCompostos
Vitamina A Vitâmeros naturais da vitamina A, que não atuam diretamente como agonistas dos recetores RAR/RXR retinol, retinal e vários ésteres de ambos
Primeira geração Diversos ácidos retinoicos, produzidos naturalmente no organismo como formas ativas da vitamina tretinoína (todo-trans), isotretinoína (13-cis) e alitretinoína (9-cis); vários ésteres
Segunda geração Análogos sintéticos formulados para administração oral; não existem formulações tópicas de retinoides de segunda geração etretinato e o seu metabolito, a acitretina
Terceira geração Derivados retinoides do ácido benzoico adapaleno, Oleil adapalenato, bexaroteno e tazaroteno
Quarta geração Retinoides tópicos com seletividade para o recetor RAR presente na epiderme trifaroteno e seletinoide G

Estrutura

A estrutura básica da molécula de retinoide, de natureza hidrofóbica, é formada por um grupo terminal cíclico, uma longa cadeia poliénica e um grupo terminal polar. O sistema conjugado formado pela alternância de ligações duplas C=C na cadeia lateral é responsável pela cor destes compostos (geralmente amarela, laranja ou vermelha), pelo que muitos retinoides são cromóforos.[carece de fontes]? O retinal, por exemplo, é o cromóforo dos pigmentos visuais. As diferentes classes de retinoides resultam de alterações nas cadeias laterais e nos grupos terminais.

Os retinoides de primeira geração são produzidos naturalmente pelo organismo e interagem com as estruturas biológicas correspondentes. O retinol e o retinal são formas da vitamina A que não participam diretamente na sinalização celular: são ativados, quando necessário, por conversão em ácidos retinoicos nos tecidos-alvo. O ácido retinoico todo-trans e o ácido 9-cis-retinoico ligam-se aos recetores do ácido retinoico (RAR) e aos recetores X de retinoides (RXR), um sistema de sinalização essencial na organogénese. O ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína) tem uma via biológica ainda desconhecida, mas parece atuar como fator de crescimento.

Nos retinoides de segunda geração (etretinato e acitretina), compostos monoaromáticos sintéticos, o anel ciclo-hexénico da vitamina A é substituído por um anel benzénico.

Os retinoides de terceira geração afastam-se da estrutura natural derivada do isopreno e recorrem a estruturas mais rígidas, como anéis aromáticos, resultantes da ciclização da cadeia poliénica. Esta modificação confere-lhes papéis biológicos mais restritos: o adapaleno imita os efeitos da isotretinoína, o bexaroteno liga-se apenas aos recetores RXR e o tazaroteno liga-se às isoformas RAR-β e RAR-γ.

O único retinoide de quarta geração com utilização clínica, o trifaroteno, liga-se seletivamente ao recetor RAR-γ. A sua utilização foi aprovada nos Estados Unidos em 2019.

Farmacocinética

Interconversão das formas de vitamina A e sua ativação em ácido retinoico

As principais fontes de retinoides na alimentação humana são pigmentos vegetais, como os carotenos, e ésteres de retinilo de origem animal. Os ésteres de retinilo são transportados pela via dos quilomícrons até ao fígado ou ao tecido adiposo, enquanto o retinol e os carotenos são transportados dos enterócitos para o fígado, onde são convertidos em ésteres de retinilo pela enzima lecitina-retinol aciltransferase (LRAT) para armazenamento. A maioria dos retinoides sintéticos é absorvida quando administrada por via oral, ao passo que os retinoides tópicos não atravessam a barreira cutânea, a menos que esta esteja comprometida.

Todas as classes de retinoides se ligam a numerosas proteínas. O retinol chega às células ligado, na corrente sanguínea, à proteína de ligação ao retinol 4 (RBP4), um transportador específico do retinol que não transporta as restantes formas. As outras formas naturais circulam sobretudo em quilomícrons e em lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), juntamente com os lípidos; é provável que as formas sintéticas lipossolúveis também se liguem a estas partículas.

Os retinoides de primeira geração são rapidamente metabolizados por enzimas do citocromo P450, tipicamente da família CYP26.

Usos

Entre as doenças de pele mais comuns tratadas com retinoides tópicos contam-se a acne, a psoríase e os efeitos do fotoenvelhecimento. Os retinoides são também utilizados no tratamento de algumas doenças cutâneas raras, como o lúpus eritematoso discoide e a micose fungoide.

A isotretinoína é considerada um componente essencial do tratamento de manutenção do neuroblastoma de alto risco, mas, nos Estados Unidos e na União Europeia, esse uso é feito fora das indicações aprovadas (off-label); no Japão, onde também não está aprovada para esta indicação, foi planeado um ensaio clínico com vista ao seu registo.

Os retinoides orais têm uma toxicidade considerável, que exige acompanhamento clínico regular. Ainda assim, estão aprovados em várias doenças nas quais os seus efeitos são paradoxalmente úteis, como a leucemia promielocítica aguda, o linfoma cutâneo de células T e algumas doenças raras do crescimento ósseo, como a ossificação heterotópica.

Toxicidade

Os efeitos tóxicos dos retinoides podem surgir tanto com a exposição aguda como com a exposição prolongada, consoante o composto. A toxicidade específica de cada um está relacionada com o seu mecanismo de ação e com o grau de exposição.

Os retinoides que atuam como agonistas dos recetores RAR/RXR provocam uma subida rápida dos triglicerídeos circulantes, levando a hipertrigliceridemia, e do colesterol, levando a hipercolesterolemia. Há também evidência de que agravam várias doenças metabólicas, como a diabetes mellitus e a insuficiência cardíaca congestiva. Além dos efeitos adversos comuns aos restantes retinoides, o bexaroteno causa hipotiroidismo grave. No caso dos retinoides orais, a Agência Europeia de Medicamentos e o Infarmed recomendaram ainda a inclusão de uma advertência sobre a possível ocorrência de perturbações psiquiátricas, como depressão, ansiedade e alterações do humor; os dados disponíveis sugerem que os retinoides tópicos não apresentam este risco.

A intoxicação aguda ou crónica por retinol manifesta-se como hipervitaminose A, cujos sinais incluem tumefações dolorosas nos ossos longos. Podem ainda ocorrer anorexia, lesões cutâneas, queda de cabelo (alopecia), hepatoesplenomegalia, papiledema, hemorragias, mal-estar geral, hipertensão intracraniana idiopática (pseudotumor cerebral) e, em casos extremos, a morte.

Grandes ensaios clínicos aleatorizados e controlados mostraram que a suplementação com betacaroteno (precursor da vitamina A), isoladamente ou associada a retinol, aumentou a incidência de carcinoma do pulmão e a mortalidade em pessoas fumadoras e em trabalhadores expostos ao amianto, mesmo em doses não tóxicas. Uma explicação proposta é que uma maior carga de vitamina A aumente a quantidade de ácidos retinoicos produzidos no organismo e, consequentemente, a ativação dos recetores RAR/RXR.

Gravidez

Os agonistas dos recetores RAR/RXR são moléculas sinalizadoras fundamentais no desenvolvimento dos órgãos do embrião. A sua produção a partir da vitamina A e a sua degradação são rigorosamente controladas pelas células, de modo a garantir o crescimento correto dos órgãos; qualquer retinoide de origem externa, que não passe por este sistema de controlo, interfere com o seu funcionamento.

Em 2018, na sequência de uma revisão da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), o Comité de Avaliação do Risco em Farmacovigilância (PRAC) confirmou que os retinoides orais tomados durante a gravidez podem prejudicar o feto, causando malformações do sistema nervoso central, craniofaciais, cardiovasculares e outras. Em Portugal, o Infarmed divulgou as novas recomendações: os retinoides orais (acitretina, alitretinoína, bexaroteno, isotretinoína e tretinoína) são teratogénicos e não podem ser usados durante a gravidez. A acitretina, a alitretinoína e a isotretinoína só podem ser utilizadas por mulheres em idade fértil se forem cumpridas as condições de um programa de prevenção da gravidez, que inclui a avaliação do potencial para engravidar, testes de gravidez antes, durante e após o tratamento, a utilização de pelo menos um método eficaz de contraceção e o preenchimento de um formulário de reconhecimento do risco.

As formas tópicas colocam menos problemas, uma vez que a quantidade absorvida através da pele e que chega ao feto é limitada. Segundo o Infarmed e a EMA, a absorção sistémica dos retinoides tópicos é insignificante e é improvável que causem lesões fetais; ainda assim, por precaução, estão contraindicados na gravidez e em mulheres que planeiem engravidar. Também por precaução, não se recomenda o uso de tretinoína tópica no primeiro trimestre, período em que ocorre a maior parte da formação dos órgãos, e a Academia Americana de Dermatologia (AAD) desaconselha o uso de retinoides durante a gravidez. As provas de dano decorrente do uso tópico são, no entanto, escassas: um grande estudo de coorte nórdico publicado em 2026 não encontrou aumento do risco de malformações congénitas major associado à exposição a retinoides tópicos durante a gravidez.

O retinol e os ésteres de retinilo, que são formas da vitamina A e não são agonistas significativos dos recetores RAR e RXR, fazem parte da alimentação normal e são consumidos por todas as pessoas, incluindo as grávidas. Só se associam a malformações congénitas em situações de carência ou de excesso de vitamina A. Não há evidência de que causem malformações quando usados por via tópica; apenas por precaução, a AAD recomenda consultar um profissional de saúde antes de usar loções ou óleos para a prevenção de estrias.

Ver também

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Ligações externas

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