NMDA-reseptori

N-metyyli-D-aspartaatti reseptorit eli NMDAR:ät ovat rakenteeltaan moninainen ryhmä ionotrooppisia eli ionokanaviin kuuluvia glutamaattireseptoreita (iGluR:iä), jotka aktivoituessaan päästävät lävitseen soluihin kationeja kuten Ca2+. Tyypillisten NMDAR:ien luonnollinen aktivoiva (agonistinen) ligandi on L-glutamaatti, jonka sitoutuminen reseptoriin avaa sen ionikanavan. NMDAR:ät vaativat myös aukeamiseen muista iGluR:istä poiketen D-seriinin tai L-glysiinin samanaikaisen sitoutumisen koagonistina ja solun depolarisaation, joka vapauttaa kanavaa normaalisti sulkevan Mg2+-ionin. NMDAR:t ovat heterotetrameerejä, eli ne koostuvat 4:stä alayksiköstä, joista osa on keskenään erilaisia. Muut iGluR:t ovat AMPA-reseptorit, kainaattireseptorit ja delta-reseptorit.

GluN2- eli N1/N2-tyyppinen NMDAR, joka on yksinkertaistamiseksi esitetty dimeerinä, vaikka NMDAR:t ovat tetrameerisiä. Solukalvon (membrane) polariteetti (+ ja - merkit) on esitetty ennen depolarisaatiota, eli ennen kanavan aukeamista.

Keskushermostossa NMDAR:ät ovat keskeisessä roolissa sen kehittymisessä ja muotoutuvuudessa (plastisuudessa), sekä oppimisessa ja muistamisessa. NMDAR:iä on muuallakin, kuten munuaisissa, sydämessä ja luustossa, joissa ne säätelevät niiden eri toimintoja.

NMDAR-antagonisteja käytetään mm. anestesia-aineina, yskänlääkkeinä ja Alzheimerin taudin hidastamisessa. Esimerkkejä ovat vastaavasti ketamiini, dekstrometorfaani ja memantiini. Tiettyjä antagonisteja kuten fensyklidiiniä (PCP), ketamiinia ja dekstrometorfaania (DXM) käytetään myös laajalti dissosiatiivisina päihteinä.

Monet NMDAR:ien agonistit ovat eksitotoksisia ja NMDAR:ien liikatoiminnan on tutkittu liittyvän eksitotoksisin mekanismein keskeisesti hermostoa rappeuttaviin sairauksiin kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tautiin. Antagonisteista osa on tiettävästi hermosoluille myrkyllisiä ja voivat aiheuttaa Olneyn leesioita.

NMDAR:ät on nimetty nimetty niiden agonistina toimivan keinotekoisen NMDA:n mukaan, jonka avulla NMDAR:ät löydettiin 1970-luvulla.

Rakenne

Ihmisten NMDAR:ät ovat heterotetrameerisiä proteiinikomplekseja eli ne koostuvat neljästä yhteen liittyneestä proteiinialayksiköstä, joista osa on keskenään erilaisia. Rakenteeltaan moninaiset NMDAR:ät koostuvat kahdesta GluN1-alayksiköstä ja kahdesta GluN2- tai GluN3-alayksiköstä – GluN1-3 jaetaan kukin vielä eri alaryhmiin (alaotsikot alla).

Kukin NMDAR:än muodostava alayksikkö jaetaan 4:ään osaan:

  1. Solun ulkoinen aminoterminaalidomeeni (ATD) on 400–450 aminohappoa pitkä alue, joita ei tarvita ionikanavan toimintaan, mutta ne osallistuvat NMDAR:n lääkinnällisiin ja kineettisiin ominaisuuksiin. Esimerkiksi GluN2A voi sitoa NMDAR:n toimintaa hidastavia Zn2+-ioneita, ja GluN2B:ssä on ifenprodiilin ja sen kaltaisten aineiden sitoutumisalue. Simpukkamainen LBD jaetaan vielä R1- ja R2-puolikkaisiin.
  2. Solun ulkoinen ligandia sitova domeeni (eng. ligand binding domain, LBD) on välttämätön solun ulkoinen alue. Alue on simpukkamainen, jonka S1- ja S2-puolikkaiden väliin normaalisti glutamaatti, seriini tai glysiini sitoutuu aktivoiden siten reseptorin. Sitoutuva aine riippuu alayksikön tyypistä. Puolikkaista käytetään myös nimiä D1 ja D2.
  3. Solukalvon läpäisevä domeeni (eng. transmembrane domain, TMD) pitää NMDAR:ää kiinni solukalvossa, ja on upottautuneena kalvoon. TMD jaetaan vielä osiin M1, M2, M3 ja M4. M2-yksiköt ovat kanavan sisällä ja vuorovaikuttavat normaalisti Mg2+ kanssa, tai tiettyjen aineiden kuten ketamiinin kanssa.
  4. Solun sisäinen karboksiterminaalidomeeni (eng. carboxyl terminal domain, CTD).

GluN1

GRIN1-geenin mRNA:n vaihtoehtoinen silmukointi voi ihmisillä johtaa 8:n eri GluN1-alayksikön muodostumiseen (taulukko). Geeni on kromosomikohdassa 9q34.3.

GluN1-alayksiköt
Nimi Pituus aminohappoina
GluN1-1a 920
GluN1-1b 941
GluN1-2a 883
GluN1-2b 904
GluN1-3a 904
GluN1-3b 925
GluN1-4a 867
GluN1-4b 888

GluN2

GluN2-alayksiköt ovat GluN2A, GluN2B, GluN2C ja GluN2D. Näitä koodaavat vastaavasti geenit GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C ja GRIN2D. Alayksiköiden pituudet ihmisillä ovat vastaavasti 1442, 1456, 1220 ja 1296 aminohappoa, ja ne ovat vastaavasti kromosomikohdissa 16p13.2, 12p13.1, 17q25.1, 19q13.33.

GluN3

GluN3-alayksiköt ovat GluN3A ja GluN3B. Näitä koodaavat vastaavasti geenit GRIN3A ja GRIN3B. Alayksiköiden pituudet ovat ihmisillä vastaavasti 1089 ja 985 aminohappoa, ja ne ovat vastaavasti kromosomikohdissa 9q31.1 ja 19p13.3.

GluN3-yksiköt GlunN1- tai GluN2-yksiköiden kanssa tetrameerin muodostaessaan hillitsevät NMDAR:n kationien läpäisyä.

Alaysikköyhdistelmät

Tetrameerisessä NMDAR:ssä tulee olla sen muodostumiseksi vähintään 2 GluN1-yksikköä (mikä tahansa 8:sta silmukointimuunnelmasta). Loput 2 voivat olla jokin 4:stä GluN2-yksiköstä ja/tai 2:sta GluN3-yksiköstä. Ihmisten keskushermoston yhdistelmiä ovat esimerkiksi diheteromeerit 1/2A, 1/2B, 1/2C, 1/2D ja 1/3A. Ainakin seuraavat triheteromeeriset yhdistelmät ovat myös mahdollisia: 1/2A/2B, 1/2A/2C, 1/2B/2D ja 1/2B/3A.

Eri alayksikköyhdistelmistä koostuvilla NMDAR:illä on eri perusominaisuuksia kuten niiden eriävä Ca2+ läpäisykyky, Mg2+ salpauskyky ja agonistien affiniteetit eli sitoutumisherkkyydet (taulukko). Yhdistelmien ilmeneminen esimerkiksi keskushermostossa vaihtelee eliöissä niiden kehitysvaiheiden (lapsuuden, aikuisuuden) aikana, mutta yhdistelmien sijainti keskittyy myös eri alueille esimerkiksi aivoissa. GluN1-yksikköjä on niiden välttämättömyyden vuoksi laajalti keskushermoston NMDAR:issä.

Ominaisuudet
Nimia Glutamaatti EC50 (µM) Glysiini EC50 Mg2+ IC50 ~100 mVb (µM) pH-herkkyys (pHIC50) Auki olemisen todennäköisyys
GluN2A-NMDAR 4 1.5 µM 12 6.9 50 %
GluN2B-NMDAR 2 0.4 µM 12 7.5 10 %
GluN2C-NMDAR 1 0.3 µM 2 6.6 1 %
GluN2D-NMDAR 0.4 0.1 µM 2 7.5 1 %
GluN3A-NMDAR - 40–500 nM > 100 - -
a esim. GluN2A-NMDAR = 2 kpl GluN1 + 2 kpl GluN2A, b solukalvon sisä- ja ulkopuolen jännite-ero

Aktivointi

Kehon tuottama NMDAR:iä aktivoiva välittäjäaine on L-glutamaatti, joka sitoutuu GluN2-alayksikön LBD:hen. Aktivointi vaatii L-glysiinin tai D-seriinin samanaikaisen sitoutumisen "koagonistina" GluN1- ja GluN3-alayksiköiden LBD:eihin. NMDAR:ien ionikanavan sisään kiinnittynyt Mg2+-ioni salpaa reseptorin kiinni. Solun sisällä on negatiivinen, noin -70 mV, jännite-ero suhteessa solun ulkopuoleen, jonka vuoksi kanavaan mahtuva positiivisesti varautunut Mg2+ pitää kanavaa kiinni. Hermosolujen ulkoinen Mg2+-pitoisuus on lisäksi millimolaarisuusluokkaa ja sisäinen mikromolaarisuusluokkaa. Mg2+ poistuminen kanavasta vaatii solun voimakkaan depolarisaation. Depolarisaatio poistaa Mg2+:n, jolloin agonistia ja koagonistia sitovan NMDAR:n ionikanava aukeaa. Monimutkaisen aktivaationsa vuoksi NMDAR:t aktivoituvat hitaammin kuin muut glutaminergiset ionikanavareseptorit (kuten AMPA- ja kainaattireseptorit). NMDAR:ien toimintaan vaikuttavat normaalisti myös mm. pH-arvo ja sinkki-ionit ja tietyt polyamiinit kuten spermidiini, spermiini. GluN3-NMDAR:illä ei ole sitoumispaikkaa glutamaatille ja ne aktivoituvat pelkän glysiinin tai D-seriinin vaikutuksesta. NMDAR:illä ei siis ole ensisijaista agonistia, mutta glutamaatista ja glysiinistä/seriinistä käytetään usein silti vastaavasti termejä agonisti ja koagonisti.

Kanavan auetessa solun ulkoiset Ca2+-ionit virtaavat sisälle soluun – samalla K+ ja Na+ voivat läpäistä kanavan. Ionien virtaussuunta riippuu niiden solupitoisuuksista. Normaalisti K+ virtaavat ulos solusta ja Na+ sisään. Hallittu Ca2+ virtaus solun sisään pitää osaltaan solun elossa, mutta liika virtaus voi johtaa solukuolemaan johtavaan eksitotoksisuuteen. Solun sisällä Ca2+-ionit voivat vaikuttaa mm. kalsiumista riippuviin entsyymeihin, toisiolähetteihin (proteiinikinaaseihin, fosfataaseihin), telineproteiineihin (eng. scaffold protein), solun tukirangan elementteihin, GTP:tä sitoviin proteiineihin ja adheesiomolekyyleihin. Vaikutukset ovat pitkäaikaisia ja laajoja.

Sijainti

NMDAR:iä löytyy eliöiltä keskushermostosta synapseista ja niiden ulkoisilta (ekstrasynaptisilta) alueilta. Toimivia NMDAR:iä on eri eliöiltä löydetty muistakin kudoksista, mm. munuaisista, luista, sydämestä, lisäkilpirauhasista, imusoluista, haimasta, kateenkorvasta, ihosoluista, munasarjoista, vatsalaukusta ja alemmista virtsatiehyistä.

Hermosolujen pintojen NMDAR:istä noin 30–40 % kuitenkin vaihtaa paikkaa synaptisilta alueilta ekstrasynaptisille (ja päinvastoin) lateraalidiffuusiolla – keskimäärin nopeus on 0.05 μm2/s, eli vaihdos voi tapahtua minuuteissa. Liike riippuu NMDAR:än alayksiköistä. Esimerkiksi hippokampuksen hermosolujen GluN2B-NMDAR:t vaihtavat paikkaa synaptisille alueille, mutta GluN2A-NDAR:ien liike rajoittuu vain ekstrasynaptisille alueille. Ei tiedetä vaikuttaako hermosolujen NMDAR:ien aktiivisuus tai toiminnan estyminen agonistien/antagonistien vaikutuksesta niiden liikkeeseen.

Toiminta

Munuaisissa NMDAR:ät ylläpitävät niiden normaalia toimintaa osallistumalla mm. niiden verisuoniston laajentumiseen/supistumiseen, Na+ takaisin ottoon ja virtsan erityksen säätelyyn vaikuttamalla mm. munuaiskerästen suodatusnopeuteen eli GFR-arvoon. Jatkuvan munuais-NMDAR:ien aktivaation on ehdotettu voivan johtaa munuaisten vajaatoimintaan ja kohonneeseen verenpaineeseen paikallisesti munuaisissa tai laajemmaltikin. Sydämessä NMDAR:illä on keskeinen rooli sen sähkötoiminnan säätelyssä.

Ligandeja

A: NMDAR. B: GluN1-yksikköön sitoutuva kilpaileva antagonisti. C: GluN2-yksikköön sitoutuva kilpaileva antagonisti. D: allosteerinen ei-kilpaileva antagonisti. E: kanavaa salpaava ei-kilpaileva antagonisti.

GluN1 ligandit

Mm. nämä aineet sitoutuvat kilpailevasti GluN1-alayksikön glysiiniä tai D-seriiniä sitovalle alueelle estäen niiden sitoutumisen, ja sitten joko aktivoiden tai inaktivoiden reseptorin.

Agonisteja: (R)-HA-966, ACBC, ACPC, D-seriini, L-687,414.

Antagonisteja: 5,7-diklorokynureenihappo, ACEA-1021, CGP 61594, CNQX, DNQX, GV 150526, GV 196771A, kynureenihappo, L-683,344, L-683,560, L-701,324, ACPR (1-aminosyklopropaanikarboksyylihappo).

GluN2 ligandit

Mm. nämä aineet sitoutuvat kilpailevasti GluN2-alayksikön glutamaattia sitovalle alueelle estäen sen sitoutumisen, ja sitten joko aktivoiden tai inaktivoiden reseptorin.

Agonisteja: (1R, 3R)-ACPD, (2S, 1'R, 2'S)-CCG, L-glutamiinihappo, NMDA, homokinoliinihappo, tetratsolyyliglysiini, trans-ABCD.

Antagonisteja: ACPEB, CGP 37849, CGS 19755, CPP, CPP-eeni, D-AP7, LY235959, NPC 17742, NVP-AAM077, PBPD, PMPA, PPDA, SCZ-EAB-515, UBP141.

Kanavan salpaajat

Eri NMDAR:ien ionikanavien sisälle voi Mg2+:n kaltaisesti kiinnittyä molekyylejä. Nämä ovat ei-kilpailevia antagonisteja eli ne estävät Ca2+ virtausta soluun reseptorin lähialueen antagonistien pitoisuudesta riippuen. Näitä ovat mm. ditsosilpiini, fensyklidiini (PCP), ketamiini, memantiini, amantadiini, dekstrometorfaani (DXM), dekstrorfaani (DXO), efenidiini.

Allosteeriset säätelijät

Nämä aineet ovat allosteerisia säätelijöitä, sillä ne sitoutuvat NMDAR:iin eri alueille kuin glutamaatti, glysiini tai D-seriini. Tiettyä, vain GluN2B:ssä, olevaa sitoutumisaluetta kutsutaan ifenprodiilin tai polyamiinien sitoutumisalueeksi, johon sitoutuvat antagonistisesti mm. CP-101,606, nylindriini, Ro 25-6981, spermidiini, spermiini, haloperidoli, ifenprodiili, eliprodiili.

Sinkki

Sinkki-ionit (Zn2+) salpaavat ei-kilpailevasti GluN2A- ja GluN2B-NMDAR:iä sitoutumalla näiden ATD:ihin.

Muita

Nämä ovat tarkemmin luokittelemattomia tai sitoutumispaikaltaan tuntemattomia ligandeja.

Antagonisteja: ilokaasu (sitoutumispaikka tuntematon, ilokaasu vaikuttaa muihinkin reseptoreihin kuin NMDAR:iin).

Ei-kilpailevia antagonisteja: 2-MDP, 2-MeO-difenidiini, 2-MeO-ketamiini (2-MK), 2-okso-PCE, 3-HO-PCE, 3-HO-PCP, 3-MeO-PCP, 3-MeO-PCPr, 3-MeO-PCPy, 4'-Me-PCP, 4'-Me-PCP, BnCP, N-etyylinorketamiini (N-EK), NPS-1506, PCEEA, PCMEA, PCMPA, PCMo (PCM), PCPr (NPPCA), PCiP (NIPPCA), TCPy, aptiganeeli, deksoksadrooli, difenidiini, etisyklidiini (PCE), lanikamiini, lefetamiini, metoksetamiini (MXE), metoksietisyklidiini (3-MeO-PCE), metoksydiini (4-MeO-PCP), rolisyklidiini (PCPy), tenosyklidiini, tiletamiini, etanoli (sitoutumispaikka tuntematon, etanoli vaikuttaa muihinkin reseptoreihin kuin NMDAR:iin). Lyijy (Pb2+, sitoutuu ehkä samaan kohtaan ATD:ssä kuin sinkki).

Lääketiede

NMDAR-antagonisteja kuten ketamiinia käytetään kipua lievittävinä anestesia-aineina. Dekstrometorfaania käytetään yskänlääkkeenä.

NMDAR:ien liiallinen aktivoituminen johtaa eksitotoksisuuteen, joka osallistuu hermosolujen kuoleman viimeisiin vaiheisiin halvauksissa, ja sairauksissa kuten Parkinsonin, Alzheimerin, Huntingtonin ja ALS-tauti. Alzheimerin tautia hidastavana hoitona käytetään usein memantiinia, joka on NMDAR-antagonisti. Pääasiassa synapsien ulkoiset (ekstrasynaptiset) NMDAR:ät laukaisevat eksitotoksisen vaikutuksen monissa hermostoa rappeuttavissa sairauksissa. Synaptiset NMDAR:t suojaavat hermostoa ja niiden pieni määrä suhteessa ekstrasynaptisiin NMDAR:iin on hermostolle vahingollista.

NMDAR:ien alitoiminta on yksi teorioista skitsofrenian oireiden taustalla mm. hermostossa esiintyvän liiallisen dopamiinin lisäksi. Mm. NMDAR:ien koagonisteina toimivaa glysiiniä ja D-seriiniä, ja osittaisagonistina toimivaa D-sykloseriiniä on siksi kokeiltu hoitona skitsofrenian oireiden lievittämiseen lupaavin tuloksin.

NMDAR-antagonistien on esitetty toimivan lupaavana ja nopeavaikutteisena hoitona masennukseen ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusjaksoihin. Antagonistit kuten ketamiini vaikuttavat suun kautta otettuna muutamassa tunnissa. Taas nykyisin käytetyt SSRI-masennuslääkkeet kuten fluoksetiini tehoavat vasta useiden viikkojen kuluttua säännöllisen käytön aloittamisesta.

Antagonistit vähentävät sydämen lyöntiheyttä ja rytmihäiriön riskiä, ollen siten mahdollinen hoitokeino NMDAR:iin liittyviin sydänsairauksiin. NMDAR-agonistit taas lisäävät kammiovärinäkohtauksen riskiä, sydämen oksidatiivista stressiä ja sydänlihassolujen autofagosytoosia.

NMDAR-agonistit ovat mahdollinen osteoporoosia hoitava ja ennalta ehkäisevä hoitokeino. Glutamaatin intraperitoniaaliset pistokset hiirillä ovat osoittaneet pistosten ylläpitävän luiden mineraalitiheyttä NMDAR välitteisesti.

Keho voi muodostaa vasta-aineita keskushermostonsa NMDAR:iä vastaan. Tätä autoimmuunisairautta kutsutaan NMDAR-vasta-aine aivotulehdukseksi. Sairaudessa vasta-aineet sitoutuvat NMDAR:iin solujen pinnoilla. Solut ottavat toimimattomat reseptorit sisäänsä ja seurauksena on NMDAR:ien vajaus. Noin 75 % sairastuneista paranee, mutta 25 % saa pysyviä oireita tai kuolee. Oireet ovat hermostollisia ja niihin voivat kuulua mm. vapina, hallusinaatiot ja kooma.

Lähteet

Viitteet

  1. ↑ Hashimoto, s. 2
  2. 1 2 3 Hashimoto, s. 19–20
  3. 1 2 3 S. F. Traynelis ym.: Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function. Pharmacological Reviews, syyskuu 2010, 62. vsk, nro 3, s. 405–496. PubMed:20716669 doi:10.1124/pr.109.002451 ISSN 0031-6997 Artikkelin verkkoversio.
  4. 1 2 VanDongen, s. 283–285
  5. 1 2 3 Hashimoto, s. 52–64
  6. 1 2 G. Littlejohn, E. Guymer: Modulation of NMDA Receptor Activity in Fibromyalgia. Biomedicines, 11.4.2017, 5. vsk, nro 2. PubMed:28536358 doi:10.3390/biomedicines5020015 ISSN 2227-9059 Artikkelin verkkoversio.
  7. 1 2 3 4 5 H. Morris, J. Wallach: From PCP to MXE: a comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs. Drug Testing and Analysis, 2014, nro 7-8, s. 614–632. PubMed:24678061 doi:10.1002/dta.1620 ISSN 1942-7611 Artikkelin verkkoversio.
  8. 1 2 3 4 Hashimoto, s. 10–11
  9. ↑ D. B. Rao, P. B. Little, R. Sills: Subsite awareness in neuropathology evaluation of national toxicology program (ntp) studies: a review of select neuroanatomical structures with their functional significance in rodents. Toxicologic pathology, 2014, nro 3, s. 487–509. PubMed:24135464 doi:10.1177/0192623313501893 ISSN 0192-6233 Artikkelin verkkoversio.
  10. ↑ VanDongen, xi
  11. 1 2 3 4 5 6 7 Hashimoto, s. 6–8
  12. 1 2 3 4 5 Hashimoto, s. 3–6
  13. 1 2 3 4 Hashimoto, s. 24–28
  14. ↑ P. Paoletti, C. Bellone, Q. Zhou: NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nature Reviews. Neuroscience, kesäkuu 2013, 14. vsk, nro 6, s. 383–400. PubMed:23686171 doi:10.1038/nrn3504 ISSN 1471-0048 Artikkelin verkkoversio.
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 VanDongen, s. 256–271
  16. ↑ Hashimoto, s. 36–37
  17. ↑ C. Lüscher, R. C. Malenka: NMDA Receptor-Dependent Long-Term Potentiation and Long-Term Depression (LTP/LTD). Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, kesäkuu 2012, 4. vsk, nro 6. PubMed:22510460 doi:10.1101/cshperspect.a005710 ISSN 1943-0264 Artikkelin verkkoversio.
  18. ↑ VanDongen, s. 287
  19. ↑ J. M. Burns, E. W. Boyer: Antitussives and substance abuse. Substance Abuse and Rehabilitation, 6.11.2013, nro 4, s. 75–82. PubMed:24648790 doi:10.2147/SAR.S36761 ISSN 1179-8467 Artikkelin verkkoversio.
  20. ↑ H. Kang ym.: Ephenidine: A new psychoactive agent with ketamine-like NMDA receptor antagonist properties. Neuropharmacology, 1.1.2017, nro 112, s. 144–149. PubMed:27520396 doi:10.1016/j.neuropharm.2016.08.004 ISSN 0028-3908 Artikkelin verkkoversio.
  21. ↑ D. E. Emmanouil, RM Quock: Advances in Understanding the Actions of Nitrous Oxide. Anesthesia Progress, 2007, 4. vsk, nro 1, s. 9–18. PubMed:17352529 doi:10.2344/0003-3006(2007)54[9:AIUTAO]2.0.CO;2 ISSN 0003-3006 Artikkelin verkkoversio.
  22. ↑ T. Möykkynen, E. R. Korpi: Acute effects of ethanol on glutamate receptors. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, heinäkuu 2012, 111. vsk, nro 1, s. 4–13. PubMed:22429661 doi:10.1111/j.1742-7843.2012.00879.x ISSN 1742-7843 Artikkelin verkkoversio.
  23. ↑ A. P. Neal, T. R. Guilarte: Molecular Neurobiology of Lead (Pb2+): Effects on Synaptic Function. Molecular neurobiology, joulukuu 2010, 116. vsk, nro 3, s. 151–160. PubMed:21042954 doi:10.1007/s12035-010-8146-0 ISSN 0893-7648 Artikkelin verkkoversio.
  24. ↑ G. E. Hardingham, H. Bading: Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders. Nature reviews. Neuroscience, 2010-10, 11. vsk, nro 10, s. 682–696. PubMed:20842175 doi:10.1038/nrn2911 ISSN 1471-003X Artikkelin verkkoversio.
  25. ↑ Hashimoto, s. 62–64
  26. ↑ E. Hinoi ym.: Glutamate Suppresses Osteoclastogenesis through the Cystine/Glutamate Antiporter. The American Journal of Pathology, huhtikuu 2007, 170. vsk, nro 4, s. 1277–1290. PubMed:17392167 doi:10.2353/ajpath.2007.061039 ISSN 0002-9440 Artikkelin verkkoversio.
  27. ↑ M. S. Kayser, J. Dalmau: Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Psychiatry. Current psychiatry reviews, 2011, 7. vsk, nro 3, s. 189–193. PubMed:24729779 doi:10.2174/157340011797183184 ISSN 1573-4005 Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla