Le isocumarine, o derivati dell'isocromene, sono una classe di prodotti naturali importanti dal punto di vista biosintetico, strutturale e farmacologico. Sono isomeri delle cumarine con una unità lattonica invertita.
Nomenclatura
La maggior parte delle isocumarine e delle DHICs naturali ha nomi comuni derivati principalmente dal nome della specie o del genere degli organismi ospiti.
Caratteristiche strutturali
Questi composti presentano un anello lattonico invertito, tipicamente un anello α-piranone con un gruppo 3-alchilico (C1 - C17) o un anello 3-fenilico, sostituito o meno, oltre alla presenza di uno o più ossigeni in una qualsiasi delle sei posizioni libere sull'anello benzenico.
Gli atomi di ossigeno possono essere presenti sottoforma di funzionalità eteriche, fenoliche o glicosidiche. Tra i vari sostituenti troviamo anche:
Le isocumarine e le diidroisocumarine (DHICs) hanno una stretta relazione con gli isocromani, poiché il metilene attivo in posizione C-1 negli isocromani può essere facilmente ossidato ai relativi derivati.
Abbondanza e disponibilità
Questi composti sono stati identificati in una vasta gamma di fonti naturali, tra cui piante, microbi, organismi marini, batteri, insetti, epatiche e funghi (es. funghi del suolo, endofitici e marini). I funghi appartenenti ai generi Penicillium, Ceratocystis, Fusarium, Artemisia, Aspergillus, Cladosporium, Oospora e Hydrangea sono particolarmente ricchi di derivati delle isocumarine.
Le isocumarine prodotte da organismi marini includono l'iburipiranone, un composto citotossico trovato in M. adherence, e la psimberina, una citotossina con LC₅₀ a concentrazioni nanomolari contro diversi tipi di tumori, derivata dalla spugna marina Psamminocinia. È interessante notare che la psimberina e la (+)-irciniastatina A, isolate dalla spugna marina I. ramose, hanno strutture chimiche identiche. Le isocumarine sono anche dei ferormoni, come quello utilizzato da L. fuliginosus, e alcune sno addirittura presenti secrezioni difensive di alcuni animali (es. A. pubescens, P. americana).
Reattività e caratteristiche chimiche
Le isocumarine possono essere caratterizzate attraverso diverse tecniche spettroscopiche, come la NMR monodimensionale (¹H, ¹³C e NOE) e la NMR bidimensionale (COSY, HSQC, HMBC, ROESY e NOESY), combinate con altri metodi comuni, come sintesi chimica, UV, IR e MS. Tuttavia, i loro dati spettroscopici non possono essere generalizzati, poiché variano notevolmente in base al tipo, alla posizione, al numero e alla natura dei sostituenti legati allo scheletro centrale. Inoltre, questi dati cambiano principalmente a causa della variazione dell’anello di base.
Nei composti con struttura isocumarina, la frequenza del carbonile del lattone appare generalmente nella regione 1.745 – 1.700 cm⁻¹ nell'IR. Nella ¹H NMR, il protone vinilico in posizione C-3 compare tra 6,2 – 7,0 ppm come singoletto o doppietto, rispettivamente per i derivati sostituiti e non sostituiti in C-3. Nella In ¹³C NMR, il carbonile del lattone appare nell'intervallo 164 – 168 ppm. Nei derivati 3-sostituiti, il protone vinilico in posizione C-4 compare tra 6,11 – 6,7 ppm come singoletto.
I vari sostituenti sono alla base della diversa attività biologica dei diversi composti. Le isocumarine sono considerate intermedi importanti nella sintesi di una vasta gamma di composti carbo- ed eterociclici, come isochinoline, isocromeni e diversi composti aromatici. Appartengono a questa categoria sia edulcoranti sia sostanze che rendono amari i cibi.
Farmacologia e tossicologia
Effetti del composto e usi clinici
Questi composti possiedono diverse attività biologiche, tra cui:
Il numero di isocumarine naturali è in continua crescita e, ad oggi, ne sono state isolate quasi un migliaio, comprese le diidroisocumarine. Tuttavia, questo numero è ancora molto inferiore rispetto a quello delle cumarine e dei flavonoidi. Il composto più semplice è l'isocumarina da cui derivano vari composti tra cui:
↑Kuramata, M, Fujioka, S., Shimada, A., Kawano, T., Kimura, Y., Citrinolactones A, B and C, and sclerotinin C, plant growth regulators from Penicillium citrinum., in Biosci. Biotechnol. Biochem., 2007.
