Canagliflozina

Canagliflozina
Classe farmacológicaInibidor de SGLT2
Nomes comerciaisInvokana, Sulisent, Prominad, outras
Vias de administraçãoPor via oral
Biodisponibilidade65%
Ligação a proteínas99%
MetabolismoGlucuronidação hepática
Meia-vida de eliminação11,8 (10-13) horas
Excreção53% fecal e 33% renal
Classificação gestacional na AustráliaC
Situação regulatóriaAustrália: S4
Canadá: Sob prescrição
Reino Unido: POM
Estados Unidos: Sob prescrição
União Europeia: Sob prescrição
Código ATCA10BK02
Fórmula químicaC24H25FO5S
Número CAS842133-18-0
PubChem24812758
DrugBankDB08907
ChemSpider26333259
IUPHAR4582
UNII6S49DGR869
KEGGD09592
ChEBI73274
ChEMBL2103841
Nome IUPAC(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-{[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl}-4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol
SinônimosJNJ-28431754; TA-7284; (1S)-1,5-anhydro-1-C-(3-{[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl]}-4-methylphenyl)-D-glucitol
Ponto de fusão98 °C
InChI1S/C24H25FO5S/c1-13-2-3-15(24-23(29)22(28)21(27)19(12-26)30-24)10-16(13)11-18-8-9-20(31-18)14-4-6-17(25)7-5-14/h2-10,19,21-24,26-29H,11-12H2,1H3/t19-,21-,22+,23-,24+/m1/s1
Chave InChIXTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N
SMILESCc1ccc(cc1Cc2ccc(s2)c3ccc(cc3)F)[C@H]4[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O4)CO)O)O)O

A canagliflozina, comercializada como Invokana, entre outras marcas, é utilizada no tratamento do diabetes tipo 2, em conjunto com dieta e atividade física. Não é recomendada para o diabetes tipo 1. É administrada por via oral.

Os efeitos adversos frequentes incluem candidíase vaginal, náusea, constipação e infecção urinária. Outros riscos incluem hipoglicemia, gangrena de Fournier, amputações de membros inferiores, lesão renal, hipercalemia e hipotensão. Pode ocorrer cetoacidose diabética mesmo com glicemia próxima do normal. O uso na gravidez e na amamentação não é recomendado. A canagliflozina inibe o cotransportador de sódio e glicose 2, SGLT2, aumentando a eliminação de glicose na urina.

A canagliflozina foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos, na União Europeia e na Austrália em 2013. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde.

Indicações

A canagliflozina é indicada, com dieta e atividade física, para reduzir a glicemia em adultos com diabetes tipo 2. Em pessoas que também apresentam doença cardiovascular estabelecida, tem indicação para reduzir o risco de infarto, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular. Em determinados pacientes com nefropatia diabética, é indicada para reduzir o risco de insuficiência renal terminal, piora da função renal, morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca.

A canagliflozina melhora o controle glicêmico no diabetes tipo 2. A edição de 2019 do British National Formulary a colocava entre as opções posteriores à metformina e às sulfonilureias. As recomendações da American Diabetes Association e da Associação Europeia para o Estudo do Diabetes admitiam um inibidor de SGLT2 ou um agonista do receptor GLP-1 como opção após a metformina em pessoas com doença cardiovascular.

Em estudos com níveis iniciais de [[Hemoglobina glicada (HbA1c)|hemoglobina glicada]], HbA1c, entre 7,8% e 8,1%, a canagliflozina reduziu esse valor em 0,77 a 1,16 ponto percentual. Foi avaliada isoladamente e em associação com metformina, metformina e sulfonilureia, metformina e pioglitazona, ou insulina. Em associação com metformina, não foi inferior à sitagliptina ou à glimepirida na redução da HbA1c. A dose de 300 mg apresentou maior redução que esses comparadores em alguns estudos. Além do controle glicêmico, foram investigados benefícios cardiovasculares específicos. A canagliflozina pode elevar o colesterol HDL e o LDL, sem alteração relevante do colesterol total.

A canagliflozina reduz a glicemia e também diminui o risco de determinados eventos cardiovasculares e de insuficiência cardíaca.

Os inibidores de SGLT2, incluindo a canagliflozina, reduzem hospitalizações por insuficiência cardíaca e a progressão da doença renal no diabetes tipo 2. Em pessoas que também apresentam doença cardiovascular aterosclerótica, reduzem o risco de eventos cardiovasculares.

Contraindicações

A canagliflozina está contraindicada em:

Efeitos adversos

Tal como acontece com outros inibidores do SGLT2, a canagliflozina está associada ao aumento da incidência de infecções do trato urinário, infecções fúngicas da área genital, sede, aumento do colesterol LDL, aumento da micção e episódios de pressão arterial baixa. Raramente, o uso de canagliflozina está associado à fasceíte necrosante do períneo, também chamada de gangrena de Fournier. Há preocupações de que também possa aumentar o risco de cetoacidose diabética.

No programa inicial de desenvolvimento clínico, o desfecho cardiovascular de segurança reuniu morte cardiovascular, infarto não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e angina instável com necessidade de hospitalização. Esse conjunto de eventos ocorreu em 20,5% do grupo placebo e em 18,9% do grupo que recebeu canagliflozina.

Durante a avaliação inicial, um comitê consultivo da FDA examinou a diferença nos eventos cardiovasculares nos primeiros 30 dias: 0,45% no grupo canagliflozina e 0,07% no grupo placebo. Também foi observado um maior número de acidentes vasculares cerebrais no grupo tratado. As diferenças não foram estatisticamente significativas. Novos resultados de segurança eram aguardados para 2015.

Em 15 de maio de 2015, a FDA alertou para o risco de cetoacidose com inibidores de SGLT2, incluindo a canagliflozina. A agência recomendou que os pacientes não interrompessem o tratamento sem orientação médica.

Em 10 de setembro de 2015, a FDA reforçou as informações sobre fraturas e redução da densidade mineral óssea. O risco de fratura passou a constar também da seção de advertências e precauções da bula, após dados de um estudo controlado por placebo. A agência recomendou avaliar os fatores de risco antes da prescrição.

Em 4 de dezembro de 2015, a FDA determinou a inclusão de alertas sobre cetoacidose e infecções urinárias graves nas informações de prescrição dos inibidores de SGLT2.

Em junho de 2016, a FDA reforçou o alerta sobre o risco de lesão renal aguda para os medicamentos para diabetes tipo 2 canagliflozina (Invokana, Invokamet) e dapagliflozina (Farxiga, Xigduo XR).

Em 29 de junho de 2016, resultados intermediários do estudo cardiovascular CANVAS apontaram um aumento do risco de fratura óssea, relacionado à duração do tratamento.

Em maio de 2016, a FDA anunciou uma investigação sobre amputações de membros inferiores em participantes de ensaios com canagliflozina, principalmente nos dedos dos pés. Em maio de 2017, concluiu que o risco era maior e exigiu um alerta destacado na bula. A exigência desse alerta foi retirada em agosto de 2020.

Para reduzir o risco de cetoacidose após cirurgias, a FDA recomendou interromper temporariamente os inibidores de SGLT2 antes de procedimentos programados. A interrupção indicada é de pelo menos três dias para canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina, e de quatro dias para ertugliflozina.

Os sintomas de cetoacidose incluem náuseas, vômitos, dor abdominal, cansaço e dificuldade para respirar.

Interações

O medicamento pode aumentar o risco de desidratação em combinação com medicamentos diuréticos.

A canagliflozina aumenta a excreção urinária de glicose e reduz a reabsorção renal de 1,5-anidroglucitol. A queda desse marcador pode interferir em exames que o utilizam para avaliar a glicemia pós-prandial, como o GlycoMark.

O uso concomitante de indutores da UDP-glicuronosiltransferase, como rifampicina, fenitoína, fenobarbital e ritonavir, pode exigir ajuste da dose.

Farmacologia

Mecanismo de ação

O SGLT2 reabsorve cerca de 90% da glicose filtrada pelos rins. A canagliflozina bloqueia esse transportador e aumenta a eliminação urinária de glicose, que pode atingir 119 g por dia, equivalentes a 476 quilocalorias. A perda de água por diurese osmótica também reduz a pressão arterial.

O risco de hipoglicemia com esse mecanismo é baixo em comparação com o de sulfonilureias e insulina.

Farmacocinética

Após administração oral, a canagliflozina atinge a concentração plasmática máxima em uma a duas horas. Sua biodisponibilidade absoluta é de 65% e não depende da ingestão de alimentos. Cerca de 99% liga-se a proteínas plasmáticas, sobretudo à albumina. O metabolismo ocorre principalmente por O-glicuronidação, pelas enzimas UGT1A9 e UGT2B4, e em menor proporção por hidroxilação. A meia-vida terminal é de 10,6 horas após 100 mg e de 13,1 horas após 300 mg. Cerca de 43% é eliminado nas fezes, principalmente sem alteração, e 33% na urina, sobretudo como glicuronídeos.

História

Foi desenvolvido pela Mitsubishi Tanabe Pharma e é comercializado sob licença da Janssen, uma divisão da Johnson & Johnson.

Em 4 de julho de 2011, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) aprovou um plano de investigação pediátrica e concedeu um adiamento e uma isenção para a canagliflozina (EMEA-001030-PIP01-10) em conformidade com o Regulamento CE n.º 1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho. Foi aprovado para uso médico na União Europeia em novembro de 2013.

A canagliflozina foi aprovada pelo FDA em 29 de março de 2013 e se tornou o primeiro inibidor do SGLT2 nos Estados Unidos.

A canagliflozina foi aprovada para uso médico na Austrália em setembro de 2013.

Ver também

Referências

  1. ↑ «Invokana EPAR». European Medicines Agency (em inglês). 15 de novembro de 2013. Consultado em 17 de junho de 2024
  2. 1 2 3 4 «Canagliflozin Monograph for Professionals». Drugs.com (em inglês). American Society of Health-System Pharmacists. Consultado em 6 de abril de 2019
  3. ↑ «Canagliflozin Monograph for Professionals». Drugs.com (em inglês). American Society of Health-System Pharmacists. Consultado em 6 de abril de 2019. Cópia arquivada em 6 de abril de 2019
  4. ↑ The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023) (em inglês). Geneva: World Health Organization. 2023. WHO/MHP/HPS/EML/2023.02
  5. ↑ «Canagliflozin (Invokana) Use During Pregnancy». Drugs.com (em inglês). Consultado em 6 de abril de 2019
  6. 1 2 «Drug Approval Package: Invokana (canagliflozin) Tablets NDA #204042». U.S. Food and Drug Administration (FDA) (em inglês). 24 de dezembro de 1999. Consultado em 28 de agosto de 2020
  7. 1 2 «Invokana EPAR». Agência Europeia de Medicamentos (EMA) (em inglês). 29 de novembro de 2013. Consultado em 29 de agosto de 2020
  8. 1 2 «Australian Public Assessment Report for Canagliflozin (as hemihydrate)» (PDF). Administração de Produtos Terapêuticos (TGA) (em inglês). 31 de março de 2014. Consultado em 28 de agosto de 2020
  9. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021) (em inglês). Geneva: Organização Mundial da Saúde. 2021. hdl:10665/345533Acessível livremente. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02
  10. 1 2 «FDA removes Boxed Warning for type 2 diabetes medicine canagliflozin». U.S. Food and Drug Administration (FDA) (em inglês). 26 de agosto de 2020. Consultado em 28 de agosto de 2020. Cópia arquivada em 28 de agosto de 2020
  11. ↑ British national formulary: BNF 76 (em inglês) 76 ed. [S.l.]: Pharmaceutical Press. 2018. p. 687. ISBN 978-0-85711-338-2
  12. ↑ Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tsapas A, Wexler DJ, Buse JB (dezembro de 2018). «Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)». Diabetes Care (em inglês). 41 (12): 2669–2701. PMC 6245208Acessível livremente. PMID 30291106. doi:10.2337/dci18-0033. patients with clinical CVD not meeting individualized glycemic targets while treated with metformin (or in whom metformin is contraindicated or not tolerated) should have an SGLT2 inhibitor or GLP-1 receptor agonist with proven benefit for cardiovascular risk reduction added
  13. ↑ Heston TF, Olson AH, Randall NR (dezembro de 2017). «Canagliflozin lowers blood sugar, but does it also lower cardiovascular risk? Maybe not». Annals of Translational Medicine (em inglês). 5 (23): 473. PMC 5733311Acessível livremente. PMID 29285506. doi:10.21037/atm.2017.09.28Acessível livremente
  14. ↑ «Summary Review» (PDF) (em inglês). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 29 de março de 2013. Consultado em 9 de julho de 2014. Cópia arquivada (PDF) em 31 de outubro de 2014
  15. 1 2 «Invokana- canagliflozin tablet, film coated». DailyMed (em inglês). 21 de agosto de 2020. Consultado em 28 de agosto de 2020
  16. ↑ Usman MS, Siddiqi TJ, Memon MM, Khan MS, Rawasia WF, Talha Ayub M, Sreenivasan J, Golzar Y (março de 2018). «Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis». European Journal of Preventive Cardiology (em inglês). 25 (5): 495–502. PMID 29372664. doi:10.1177/2047487318755531Acessível livremente
  17. ↑ Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RH, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JP, Sabatine MS (janeiro de 2019). «SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials». Lancet (em inglês). 393 (10166): 31–39. PMID 30424892. doi:10.1016/S0140-6736(18)32590-X
  18. ↑ Canagliflozin. Lexi-Drugs. Lexicomp Online [database online]. Hudson, OH: Lexicomp, Inc. http://online.lexi.com . Updated 8 April 2017. Accessed 13 April 2017.
  19. ↑ Canagliflozin. Lexi-Drugs. Lexicomp Online [database online]. Hudson, OH: Lexicomp, Inc. http://online.lexi.com . Updated 31 March 2017. Accessed 5 April 2017.
  20. ↑ Haberfeld, H (ed.). Austria-Codex (em alemão) 2013/14, supplement 01/14 ed. Vienna: Österreichischer Apothekerverlag
  21. ↑ «FDA warns about rare occurrences of a serious infection of the genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes» (em inglês). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 29 de agosto de 2018. Cópia arquivada em 9 de maio de 2019
  22. ↑ «SGLT2 inhibitors: Drug Safety Communication - FDA Warns Medicines May Result in a Serious Condition of Too Much Acid in the Blood» (em inglês). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 de maio de 2015. Consultado em 19 de maio de 2015. Cópia arquivada em 27 de outubro de 2016
  23. 1 2 Tucker M (10 de janeiro de 2013). «FDA Advisory Panel Supports Diabetes Drug Canagliflozin». Medscape Family Medicine (em inglês). Consultado em 3 de agosto de 2015. Safety discussions by the panel circled back repeatedly to the cardiovascular risk data
  24. ↑ «FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood». U.S. Food and Drug Administration (FDA) (em inglês). 15 de maio de 2015. Consultado em 7 de junho de 2016. Cópia arquivada em 22 de julho de 2017
  25. ↑ «FDA Drug Safety Communication: FDA revises label of diabetes drug canagliflozin (Invokana, Invokamet) to include updates on bone fracture risk and new information on decreased bone mineral density». U.S. Food and Drug Administration (FDA) (em inglês). 10 de setembro de 2015. Consultado em 10 de setembro de 2015. Cópia arquivada em 13 de dezembro de 2019
  26. ↑ «SGLT2 Inhibitors: Drug Safety Communication - Labels to Include Warnings About Too Much Acid in the Blood and Serious Urinary Tract Infections». U.S. Food and Drug Administration (FDA) (em inglês). 4 de dezembro de 2015. Consultado em 11 de março de 2016. Cópia arquivada em 16 de março de 2016
  27. ↑ «FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)». U.S. Food and Drug Administration (FDA) (em inglês). 14 de junho de 2016. Consultado em 28 de agosto de 2020
  28. ↑ Schroeder C. «New Report Warns of Increasing SGLT2 & Invokana Risks». DrugNews (em inglês). Pro Media One. Consultado em 8 de agosto de 2016
  29. ↑ «FDA Drug Safety Communication: Interim clinical trial results find increased risk of leg and foot amputations, mostly affecting the toes, with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet); FDA to investigate». U.S. Food and Drug Administration (FDA) (em inglês). 18 de maio de 2016. Consultado em 28 de agosto de 2020. Cópia arquivada em 1 de outubro de 2019
  30. ↑ «Press Release: FDA Confirms Increased Risk of Leg and Foot Amputations With Diabetes Medicine Canagliflozin». Fox Business (em inglês). 16 de maio de 2017. Consultado em 16 de maio de 2017
  31. ↑ «FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)». U.S. Food and Drug Administration (FDA) (em inglês). 16 de maio de 2017. Consultado em 16 de maio de 2017. Cópia arquivada em 1 de outubro de 2019
  32. 1 2 «FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warning». U.S. Food and Drug Administration (FDA) (em inglês). 19 de março de 2020. Consultado em 6 de junho de 2020. Cópia arquivada em 7 de junho de 2020
  33. ↑ Yamout H, Perkovic V, Davies M, Woo V, de Zeeuw D, Mayer C, Vijapurkar U, Kline I, Usiskin K, Meininger G, Bakris G (agosto de 2014). «Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2 diabetes and stage 3 nephropathy». American Journal of Nephrology (em inglês). 40 (1): 64–74. PMID 25059406. doi:10.1159/000364909Acessível livremente. hdl:11370/0f3f3399-c46b-49e8-9835-eb0fc80601e1Acessível livremente
  34. ↑ Balis DA, Tong C, Meininger G (julho de 2014). «Effect of canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, on measurement of serum 1,5-anhydroglucitol». Journal of Diabetes (em inglês). 6 (4): 378–380. PMID 24330128. doi:10.1111/1753-0407.12116Acessível livremente
  35. ↑ Sokolov V, Yakovleva T, Chu L, Tang W, Greasley PJ, Johansson S, Peskov K, Helmlinger G, Boulton DW, Penland RC (abril de 2020). «Differentiating the Sodium-Glucose Cotransporter 1 Inhibition Capacity of Canagliflozin vs. Dapagliflozin and Empagliflozin Using Quantitative Systems Pharmacology Modeling». CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology (em inglês). 9 (4): 222–229. PMC 7180004Acessível livremente. PMID 32064793. doi:10.1002/psp4.12498Acessível livremente
  36. ↑ Koufakis T, Mustafa OG, Tsimihodimos V, Ajjan RA, Kotsa K (agosto de 2021). «Insights Into the Results of Sotagliflozin Cardiovascular Outcome Trials: Is Dual Inhibition the Cherry on the Cake of Cardiorenal Protection?». Drugs (em inglês). 81 (12): 1365–1371. PMC 8261816Acessível livremente. PMID 34232488. doi:10.1007/s40265-021-01559-1
  37. ↑ «Integrity - Clarivate» (em inglês)
  38. ↑ Klement A (20 de janeiro de 2014). «Tubuläre Senkung des Blutzuckers bei Diabetes mellitus: Invokana». Österreichische Apothekerzeitung (em alemão) (2/2014): 20f
  39. ↑ Drugs.com: Canagliflozin Monografia.
  40. ↑ «First Results from Phase 3 CANVAS Trial Show Canagliflozin as Add-on Therapy to Insulin Lowered Blood Sugar Levels in Patients with Type 2 Diabetes at an Elevated Risk for Cardiovascular Disease» (em inglês). Consultado em 21 de fevereiro de 2013. Arquivado do original em 13 de março de 2013
  41. ↑ «EMEA-001030-PIP01-10» (em inglês). EMA European Medicines Agency. Consultado em 6 de maio de 2013. Cópia arquivada em 20 de dezembro de 2013
  42. ↑ «U.S. FDA approves Johnson & Johnson diabetes drug, canagliflozin» (em inglês). Reuters. 29 de março de 2013. Consultado em 30 de junho de 2017. Cópia arquivada em 24 de setembro de 2015. U.S. health regulators have approved a new diabetes drug from Johnson & Johnson, making it the first in its class to be approved in the United States.

Ligações externas

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