Aktivin

Az aktivin szerkezete

Az aktivin és az inhibin két, hasonló szerkezetű dimer fehérjekomplex, amelyeknek egymással ellentétes élettani hatása van. Az 1986-ban felfedezett aktivin fokozza a follikuluszstimuláló hormon (FSH) szintézisét és kiválasztását és részt vesz a menstruációs ciklus szabályozásában. A test más részeiben egyéb funkciói is vannak, például a sebgyógyulásban és a magzati fejlődés során. Ezzel szemben az inhibin gátolja az FSH termelését. Az inhibin létezését már 1916-ban is feltételezték, de csak a 70-es években mutatta ki az amerikai Neena Schwartz és Cornelia Channing.

Az aktivin két egyforma vagy nagyon hasonló béta-alegységből áll. Az inhibin két alegysége közül az egyik szintén az aktivinével azonos béta; a másik viszont egy, csak kevéssé hasonlító alfa-alegység.

Szerkezete

Mind az aktivin, mind az inhibin két-két alegységből álló dimer fehérjekomplex, ahol az alegységeket egyetlen diszulfid-híd köti össze. Az összetevők két fehérjecsaládba, az alfa és béta családba tartoznak, amelyek között a szekvenciahasonlóság kb. 25%-os, míg a béta családon belül 65%-os az egyezés. Az aktivin két azonos vagy egymással rokon béta alegységből áll, míg az inhibin egy béta és egy alfa összetevőt tartalmaz. Az alegységek többféle kombinációban állhatnak össze:

Csoport Hatás Komplex Alegységek
1 2
Inhibin gátolja az FSH-t Inhibin A α βA
Inhibin B α βB
Aktivin serkenti az FSH-t Aktivin A βA βA
Aktivin AB βA βB
Aktivin B βB βB
Az inhibin és az aktivin sematikus szerkezete

Emlősökben négy béta-alegység ismert (aktivin βA, βB, βC és βE), míg a karmosbékából leírtak egy ötödik típust (βD) is.

A βC képtelen az alfa-alegységhez kötődni, így inhibinben nem található.

Feladata

Aktivin

Aktivin a nemi szervekben, az agyalapi mirigyben, a méhlepényben és egyéb szervekben képződik:

  • a petefészek tüszőjében fokozza a follikuluszstimuláló hormon (FSH) kötődését. Erősíti a luteinizáló hormon hatását a petefészekben és a herékben, ezáltal közvetetten elősegíti a férfi nemi hormon szintézisét. Az aktivin férfiakban meggyorsítja a spermiumok termelődését.
  • nagy mennyiségben termelődik a sérült bőrben. Ha egérben génsebészeti módszerrel megnövelik a génje kifejeződését, az állat fokozott sebgyógyulást mutat. Kimutatták, hogy dózisfüggő módon stimulálja a bőr keratinocitáit és sztrómasejtjeit.
  • az embrióban szabályozza a vese, a tüdő és a prosztata kialakulását. Az aktivin A kísérletes körülmények között fokozta a kollagén termelődést, ezért feltételezik, hogy aktiválja a fibroblasztokat.
  • aktivinhiány esetén az embrióban idegfejlődési zavarok lépnek fel.

Inhibin

Az inhibin nőkben és férfiakban egyaránt csökkenti az FSH termelődését. A hipotalamusz gonadotropinfelszabadító hormonjára (amely az FSH-t szabályozza) nincs hatással. Működése a különböző nemekben eltér:

Nőkben

Inhibin a petefészekben, agyalapi mirigyben, méhlepényben, a sárgatestben és egyéb szervekben keletkezik.

Az FSH a petesejt tüszőinek granulosa sejtjeiben fokozza az inhibin termelését, amely viszont gátolja az FSH-t; vagyis egy negatív visszacsatolással szabályozza a hormon szintjét.

Az inhibin B szintje a tüsző fejlődésének elején-közepén, valamint az ovulációnál éri el csúcspontját. Az inhibin A koncentrációja a sárgatest-fázis közepén a legmagasabb. Az inhibin elválasztását a gonadotropinfelszabadító hormon csökkenti, az inzulinszerű növekedési faktor 1 pedig növeli.

Férfiakban

Férfiakban a herék Sertoli-sejtjeiben képződik. Termelését a férfi nemi hormonok elősegítik. Az inhibin helyi szinten szabályozza a spermiumok képződését.

Klinikai jelentősége

Aktivin

A túlsúlyos személyek zsírszöveteiben magasabb az aktivin A szintje. A fehérjekomplex segíti a zsírsejtek elődjeinek osztódását; ezzel szemben gátolja zsírsejtté való differenciálódásukat. Ezenkívül makrofágokban fokozza a gyulladásos folyamatot megindító citokinek képződését.

Az aktivin receptorában (ACVR1) történő egy bizonyos mutáció eredménye a fibrodysplasia ossificans progressiva, egy rendkívül ritka, halálos kimenetelű betegség, ahol a kötőszövet fokozatosan elcsontosodik. A mutáció hatására a receptort normálisan gátló aktivin aktiválni fogja azt, ami hiperaktív csontnövekedést eredményez. Az aktivin elleni antitesttel állatmodellben más sikeresen meg tudták előzni a betegség előrehaladását.

Az ACVR1 más mutáció az agytumor egy fajtája, a glióma kialakulásához kapcsolhatóak.

Inhibin

A terhesség második harmadában végzett ún. hármas tesztet kiegészíthetik az inhibin A szintjének mérésével ("négyes teszt"). Magas koncentrációja Down-szindrómás magzatra utal. A diagnosztikában a petefészekrák markereként is alkalmazható.

Férfiakban a csökkent inhibin B-szint az alacsony spermiumszám jele lehet. Normális esetben koncentrációja 140 pg/ml, ami terméketlen férfiakban 80 pg/ml körüli.

Jegyzetek

  1. ↑ Vale W, Rivier J, Vaughan J, McClintock R, Corrigan A, Woo W, Karr D, Spiess J (1986). "Purification and characterization of an FSH releasing protein from porcine ovarian follicular fluid". Nature. 321 (6072): 776–9. doi:10.1038/321776a0. PMID 3012369.
  2. ↑ Ling N, Ying SY, Ueno N, Shimasaki S, Esch F, Hotta M, Guillemin R (1986). "Pituitary FSH is released by a heterodimer of the beta-subunits from the two forms of inhibin". Nature. 321 (6072): 779–82. doi:10.1038/321779a0. PMID 3086749.
  3. ↑ Sulyok S, Wankell M, Alzheimer C, Werner S (2004. október). "Activin: an important regulator of wound repair, fibrosis, and neuroprotection". Molecular and Cellular Endocrinology. 225 (1–2): 127–32. doi:10.1016/j.mce.2004.07.011. PMID 15451577.
  4. ↑ van Zonneveld P, Scheffer GJ, Broekmans FJ, Blankenstein MA, de Jong FH, Looman CW, Habbema JD, te Velde ER (2003. március). "Do cycle disturbances explain the age-related decline of female fertility? Cycle characteristics of women aged over 40 years compared with a reference population of young women". Human Reproduction. 18 (3): 495–501. doi:10.1093/humrep/deg138. PMID 12615813.
  5. ↑ Makanji Y, Zhu J, Mishra R, Holmquist C, Wong WP, Schwartz NB, Mayo KE, Woodruff TK (2014. október). "Inhibin at 90: from discovery to clinical application, a historical review". Endocrine Reviews. 35 (5): 747–94. doi:10.1210/er.2014-1003. PMID 25051334.
  6. ↑ Burger HG, Igarashi M (1988. április). "Inhibin: definition and nomenclature, including related substances". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 66 (4): 885–6. PMID 3346366.
  7. ↑ Robertson DM, Burger HG, Fuller PJ (2004. március). "Inhibin/activin and ovarian cancer". Endocrine-Related Cancer. 11 (1). Bioscientifica: 35–49. doi:10.1677/erc.0.0110035. PMID 15027884.
  8. ↑ Ying SY (1987. december). "Inhibins and activins: chemical properties and biological activity". Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine. 186 (3): 253–64. doi:10.3181/00379727-186-42611a. PMID 3122219.
  9. ↑ Kingsley DM (1994. január). "The TGF-beta superfamily: new members, new receptors, and new genetic tests of function in different organisms". Genes & Development. 8 (2): 133–46. doi:10.1101/gad.8.2.133. PMID 8299934.
  10. ↑ Xu P, Hall AK (2006. november). "The role of activin in neuropeptide induction and pain sensation". Developmental Biology. 299 (2): 303–9. doi:10.1016/j.ydbio.2006.08.026. PMID 16973148.
  11. ↑ Deli A, Kreidl E, Santifaller S, Trotter B, Seir K, Berger W, Schulte-Hermann R, Rodgarkia-Dara C, Grusch M (2008. március). "Activins and activin antagonists in hepatocellular carcinoma". World Journal of Gastroenterology. 14 (11): 1699–709. doi:10.3748/wjg.14.1699. PMC 2695910. PMID 18350601. 2009. április 22. dátummal az eredeti címről archiválva. Hozzáférés: 2009. április 18.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: jelöletlen szabad DOI (link)
  12. ↑ Mellor SL, Cranfield M, Ries R, Pedersen J, Cancilla B, de Kretser D, Groome NP, Mason AJ, Risbridger GP (2000. december). "Localization of activin beta(A)-, beta(B)-, and beta(C)-subunits in humanprostate and evidence for formation of new activin heterodimers of beta(C)-subunit". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 85 (12): 4851–8. doi:10.1210/jc.85.12.4851. PMID 11134153.
  13. ↑ Bamberger C, Schärer A, Antsiferova M, Tychsen B, Pankow S, Müller M, Rülicke T, Paus R, Werner S (2005. szeptember). "Activin controls skin morphogenesis and wound repair predominantly via stromal cells and in a concentration-dependent manner via keratinocytes". The American Journal of Pathology. 167 (3): 733–47. doi:10.1016/S0002-9440(10)62047-0. PMC 1698729. PMID 16127153.[halott link]
  14. ↑ Luisi S, Florio P, Reis FM, Petraglia F (2005). "Inhibins in female and male reproductive physiology: role in gametogenesis, conception, implantation and early pregnancy". Human Reproduction Update. 11 (2): 123–35. doi:10.1093/humupd/dmh057. PMID 15618291.
  15. ↑ Le T, Bhushan V, Hofmann J (2012). First Aid for the USMLE Step 1. McGraw Hill. 534. o. ISBN 978-0-07-177636-3.
  16. ↑ Skinner MK, McLachlan RI, Bremner WJ (1989. október). "Stimulation of Sertoli cell inhibin secretion by the testicular paracrine factor PModS". Molecular and Cellular Endocrinology. 66 (2): 239–49. doi:10.1016/0303-7207(89)90036-1. PMID 2515083.
  17. ↑ Meachem SJ, Nieschlag E, Simoni M (2001. november). "Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance". European Journal of Endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 145 (5): 561–71. doi:10.1530/eje.0.1450561. PMID 11720872.
  18. 1 2 3 Zaragosi LE, Wdziekonski B, Villageois P, Keophiphath M, Maumus M, Tchkonia T, Bourlier V, Mohsen-Kanson T, Ladoux A, Elabd C, Scheideler M, Trajanoski Z, Takashima Y, Amri EZ, Lacasa D, Sengenes C, Ailhaud G, Clément K, Bouloumie A, Kirkland JL, Dani C (2010). "Activin a plays a critical role in proliferation and differentiation of human adipose progenitors". Diabetes. 59 (10): 2513–2521. doi:10.2337/db10-0013. PMC 3279533. PMID 20530742.
  19. 1 2 Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho TJ, Choi IH, Connor JM, Delai P, Glaser DL, LeMerrer M, Morhart R, Rogers JG, Smith R, Triffitt JT, Urtizberea JA, Zasloff M, Brown MA, Kaplan FS (2006. május). "A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva". Nature Genetics. 38 (5): 525–527. doi:10.1038/ng1783. PMID 16642017.
  20. ↑ Julie Steenhuysen (2015. szeptember 2.). "Regeneron scientists discover key to excess bone growth in rare disease". Reuters.
  21. ↑ Taylor KR, Mackay A, Truffaux N, Butterfield YS, Morozova O, Philippe C, Castel D, Grasso CS, Vinci M, Carvalho D, Carcaboso AM, de Torres C, Cruz O, Mora J, Entz-Werle N, Ingram WJ, Monje M, Hargrave D, Bullock AN, Puget S, Yip S, Jones C, Grill J (2014. május). "Recurrent activating ACVR1 mutations in diffuse intrinsic pontine glioma". Nature Genetics. 46 (5): 457–61. doi:10.1038/ng.2925. PMC 4018681. PMID 24705252.
  22. ↑ "Cure Brain Cancer - News - Multiple Breakthroughs in Childhood Brain Cancer DIPG". Cure Brain Cancer Foundation. 2020. augusztus 12. dátummal az eredeti címről archiválva. Hozzáférés: 2017. január 24.
  23. ↑ Buczkowicz P, Hoeman C, Rakopoulos P, Pajovic S, Letourneau L, Dzamba M, et al. (2014. május). "Genomic analysis of diffuse intrinsic pontine gliomas identifies three molecular subgroups and recurrent activating ACVR1 mutations". Nature Genetics. 46 (5): 451–6. doi:10.1038/ng.2936. PMC 3997489. PMID 24705254.
  24. ↑ Aitken DA, Wallace EM, Crossley JA, Swanston IA, van Pareren Y, van Maarle M, Groome NP, Macri JN, Connor JM (1996. május). "Dimeric inhibin A as a marker for Down's syndrome in early pregnancy". The New England Journal of Medicine. 334 (19): 1231–6. doi:10.1056/NEJM199605093341904. PMID 8606718. 2008. január 8. dátummal az eredeti címről archiválva. Hozzáférés: 2017. január 24.
  25. ↑ Robertson DM, Pruysers E, Jobling T (2007. április). "Inhibin as a diagnostic marker for ovarian cancer". Cancer Letters. 249 (1): 14–7. doi:10.1016/j.canlet.2006.12.017. PMID 17320281.
  26. ↑ Robertson DM, Pruysers E, Burger HG, Jobling T, McNeilage J, Healy D (2004. október). "Inhibins and ovarian cancer". Molecular and Cellular Endocrinology. 225 (1–2): 65–71. doi:10.1016/j.mce.2004.02.014. PMID 15451569.
  27. ↑ Myers GM, Lambert-Messerlian GM, Sigman M (2009. december). "Inhibin B reference data for fertile and infertile men in Northeast America". Fertility and Sterility. 92 (6): 1920–3. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.09.033. PMID 19006797.

Fordítás