Henri B. Kagan

Efekty nieliniowe

W 1986 roku zaobserwował pierwsze przykłady efektów nieliniowych w katalizie asymetrycznej, czyli sytuacji, w których nadmiar enancjomeryczny produktu nie jest proporcjonalny do nadmiaru enancjomerycznego użytego chiralnego związku pomocniczego (np. ligandu katalizatora). W opublikowanej wówczas pracy jego zespół opisał trzy reakcje: asymetryczne utlenianie siarczku metylowo-p-tolilowego, asymetryczną epoksydację geraniolu metodą Sharplessa (w obecności chiralnych kompleksów tytanu) oraz katalizowaną proliną reakcję Hajosa-Parrisha(inne języki). We wszystkich trzech przypadkach wykazano silne odstępstwo od oczekiwanej liniowej zależności między nadmiarem enancjomerycznym chiralnego związku pomocniczego a nadmiarem enancjomerycznym produktu.

Kagan i współpracownicy zauważyli, że zależność liniowa powinna obowiązywać w przypadku katalizatorów złożonych z metalu i jednej cząsteczki chiralnego ligandu (ML*), ale nie musi zachodzić, gdy w reakcji uczestniczą kompleksy zawierające dwa ligandy (ML*₂). W tym zapisie M oznacza metal, a L* – chiralny ligand. Jeśli ligand nie jest czysty enancjomerycznie, obok kompleksów homochiralnych (z dwoma ligandami tej samej odmiany) może powstać kompleks heterochiralny (z ligandami obu odmian). Nie jest on lustrzanym odbiciem kompleksów homochiralnych, lecz ich diastereoizomerem, ma więc inne właściwości. Gdy jest on bardziej reaktywny od kompleksów homochiralnych, nadmiar enancjomeryczny produktu jest mniejszy, niż wynikałoby z zależności liniowej (ujemny efekt nieliniowy). Gdy jest mniej reaktywny, nadmiar jest większy (dodatni efekt nieliniowy). Przy silnym dodatnim efekcie nadmiar enancjomeryczny produktu może nawet przewyższać nadmiar enancjomeryczny związku pomocniczego użytego do jego otrzymania. W asymetrycznym utlenianiu siarczku i w reakcji Hajosa-Parrisha zaobserwowano efekt ujemny, a w epoksydacji Sharplessa efekt dodatni. Możliwość udziału kompleksów z dwoma ligandami Kagan rozważał już pod koniec lat 60.

Zespół Kagana ujął te wyniki w uproszczonym modelu matematycznym, w którym odstępstwo od zależności liniowej zależy od stosunku ilości kompleksu heterochiralnego do ilości kompleksów homochiralnych oraz od ich względnej reaktywności. W pracy z 1994 roku rozszerzyli model na kompleksy z trzema i czterema ligandami oraz na tzw. efekt rezerwuaru, w którym nieaktywne katalitycznie kompleksy heterochiralne wiążą część ligandu, przez co nie uczestniczy on w katalizie. Z analizy układu ML*₃ wynikała też możliwość efektu „hiperdodatniego”, w którym nadmiar enancjomeryczny produktu przekracza wartość osiąganą z ligandem czystym enancjomerycznie.

Według Komitetu Noblowskiego(inne języki) efekty nieliniowe stały się ważnym narzędziem badania mechanizmów katalizy asymetrycznej i projektowania nowych procesów katalitycznych oraz weszły do podstawowych pojęć chemii organicznej. Jak pisał tygodnik „Science”, odkrycie okazało się użyteczne zarówno w badaniach akademickich, jak i w przemyśle farmaceutycznym. Pokazało bowiem, że produkt z przewagą jednego enancjomeru można otrzymać bez katalizatora czystego enancjomerycznie.

Kagan opisał tym samym wzajemne hamowanie enancjomerów. W układach, które analizował, kompleks heterochiralny jest mniej reaktywny od homochiralnych, a w niektórych reakcjach stanowi nieaktywny rezerwuar. Był to jeden z trzech warunków modelu zaproponowanego w 1953 roku przez brytyjskiego fizyka Fredericka Charlesa Franka(inne języki). Pozostałe dwa to autokataliza i kataliza asymetryczna. Model ten wyjaśnia, jak z niewielkiej przewagi jednego enancjomeru może powstać homochiralność (stan, w którym występuje wyłącznie jedna odmiana, jak w przypadku wielu cząsteczek organizmów żywych). Kensō Soai i współpracownicy opisali w 1995 roku asymetryczną reakcję autokatalityczną (w której produkt przyspiesza własne powstawanie). Produkt powstawał w niej z większym nadmiarem enancjomerycznym, niż miała jego porcja dodana na początku jako katalizator. Reakcja spełniała wszystkie trzy warunki modelu Franka. Chemik Jonathan Clayden(inne języki) z Uniwersytetu Bristolskiego stwierdził, że Kagan pokazał, jak co do zasady można urzeczywistnić model Franka, a reakcja, którą opisał Soai, była pierwszym rzeczywistym przykładem takiego układu. Według Komitetu, zanim swoje odkrycia ogłosili Kagan i Soai, ani wzajemnego hamowania enancjomerów, ani autokatalizy asymetrycznej nie opisano doświadczalnie.

Pominięcie przy Nagrodzie Nobla w 2001 roku

W 2001 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii za prace nad katalityczną syntezą asymetryczną otrzymali wspólnie K. Barry Sharpless, Ryōji Noyori i William S. Knowles. Regulamin dopuszcza najwyżej trzech laureatów jednej nagrody. Pominięcie Kagana wywołało sprzeciw części francuskich naukowców. Francuski minister badań naukowych Roger-Gérard Schwartzenberg w liście z 5 listopada 2001 roku do dyrektora Fundacji Nobla Michaela Sohlmana(inne języki) zaprotestował przeciw temu rozstrzygnięciu. Powołując się na artykuł chemika Didiera Astruca(inne języki) w dzienniku „Le Monde”, uznał Kagana za prawdziwego pioniera katalitycznej syntezy asymetrycznej, który w 1971 roku przeprowadził katalityczne asymetryczne uwodornienie alkenów z dużym nadmiarem jednego enancjomeru. Uzasadnienie Fundacji Nobla wskazywało natomiast jako twórcę tej metody Knowlesa, który zademonstrował ją w 1968 roku. Zarazem przyznawało, że uzyskany wówczas wynik był „skromny i niemal bez praktycznego znaczenia”. Léon Ghosez(inne języki), chemik z Université catholique de Louvain, nazwał inicjatywę ministra „groteskową”. Kagan oświadczył, że nie stoi za tą inicjatywą, i odmówił dalszych komentarzy. W wykładach noblowskich dwaj z trzech laureatów docenili jego wkład. Noyori nazwał opracowanie DIOP w 1971 roku głównym przełomem w asymetrycznym uwodornianiu. Knowles przyznał, że jego zespół uważał, iż do dobrych wyników potrzebny jest chiralny atom fosforu. Dodał, że Kagan wykazał całkowitą błędność tego założenia. Odkrycie Kagana nazwał zapowiedzią całej serii bisfosfin, których chiralność wynika z budowy szkieletu cząsteczki. W wywiadzie z 2013 roku Kagan przyznał, że był rozczarowany, tym bardziej że krótko przed tamtym werdyktem otrzymał Nagrodę Wolfa(inne języki) wspólnie z dwoma z trzech noblistów, Noyorim i Sharplessem.

Nagroda Nobla

7 października 2026 roku Królewska Szwedzka Akademia Nauk ogłosiła, że Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii otrzymają Kagan i Kensō Soai z Tokijskiego Uniwersytetu Nauk Ścisłych(inne języki) „za odkrycie efektów nieliniowych i autokatalizy w asymetrycznej syntezie organicznej”. Według komunikatu Akademii obaj laureaci wyjaśnili, jak może powstawać homochiralność, czyli występowanie w organizmach żywych tylko jednej z dwóch lustrzanych odmian cząsteczek takich jak aminokwasy. Akademia uznała, że pierwszy decydujący krok wykonał Kagan w 1986 roku, odkrywając nowy sposób sterowania reakcjami chemicznymi. Sposób ten pozwalał uzyskać większy nadmiar jednej z lustrzanych odmian, niż chemicy dotąd uważali za możliwe. W chwili ogłoszenia nagrody Kagan miał 95 lat. Starszy był tylko jeden laureat Nagrody Nobla w dziedzinie chemii, John B. Goodenough. Akademii nie udało się zawiadomić Kagana przed ogłoszeniem nagrody. Emmanuelle Schulz z instytutu chemii w Orsay, w którym długo pracował, relacjonowała w „Le Monde”, że na wieść o nagrodzie „jego twarz się rozpromieniła”, a on sam powiedział, że cieszy się ze względu na francuską chemię. Prezydent Francji Emmanuel Macron pogratulował mu, nazywając jego osiągnięcie wielkim powodem do dumy dla kraju. Olivier Riant, dawny doktorant Kagana, opisał go w „Nature” jako człowieka bardzo skromnego, z prawdziwą pasją do chemii, któremu nie zależało na sławie.