37,5 dyn/cm (37,5mN/m) a 25,5°C 37,0 dyn/cm (37,0mN/m) a 36,0°C
Nicotina é um alcaloide encontrado principalmente em plantas da família das solanáceas, notadamente no tabaco; ela também é sintetizada. É usada recreativamente por seus efeitos estimulantes e ansiolíticos. Nas folhas de tabaco, a nicotina constitui cerca de 0,6–3,0% do peso seco e quantidades menores, traços, ocorrem em outras culturas da família Solanaceae, como tomates, batatas e berinjelas. Em sua forma pura, a nicotina é um líquido oleoso, incolor a amarelado, que penetra facilmente nas membranas biológicas e atua como uma potente neurotoxina em insetos, onde serve como uma toxina anti-herbívora. Historicamente, foi amplamente utilizada como inseticida e sua estrutura forneceu a base para pesticidas neonicotinoides sintéticos.
Nos seres humanos, a nicotina atua principalmente como um estimulante, ligando-se e ativando os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) no sistema nervoso central e nos tecidos periféricos. Isso resulta na liberação de neurotransmissores como dopamina, acetilcolina e norepinefrina, produzindo efeitos que incluem aumento do estado de alerta, redução da ansiedade e leve euforia. A nicotina é tipicamente consumida através do fumo de tabaco, vaporização ou outros sistemas de administração de nicotina. Um cigarro médio fornece cerca de 2 mg de nicotina absorvida, uma dose suficiente para produzir reforço e dependência, mas permanecendo muito abaixo dos níveis tóxicos.
O principal uso terapêutico da nicotina é o tratamento da dependência de nicotina para eliminar o tabagismo e os danos que ele causa à saúde. A nicotina em si não é uma ferramenta isolada para a cessação do tabagismo; sua eficácia nesse processo depende dos sistemas de terapia de reposição de nicotina (TRN), que variam em formulações (por exemplo, adesivos transdérmicos e pastilhas para liberação constante versus goma de mascar, inaladores e sprays nasais para alívio imediato) para controlar e modificar a quantidade de nicotina liberada e absorvida, e para imitar a farmacocinética do tabaco sem subprodutos nocivos.
Uma revisão da Colaboração Cochrane de 2018 encontrou evidências de alta qualidade de que todas as formas atuais de terapia de reposição de nicotina (goma de mascar, adesivo, pastilhas, inalador e spray nasal) aumentam as chances de parar de fumar com sucesso em 50–60%, independentemente do contexto. A combinação do uso de adesivos de nicotina com uma reposição de nicotina de ação mais rápida, como goma de mascar ou spray, melhora as chances de sucesso do tratamento.
Em contraste com os produtos recreativos de nicotina, que foram concebidos para maximizar a probabilidade de dependência, os produtos de substituição de nicotina (PSN) são concebidos para minimizar o potencial de dependência.:112 Quanto mais rapidamente uma dose de nicotina for administrada e absorvida, maior será o risco de dependência.
Pesticida
A nicotina tem sido usada como inseticida desde pelo menos 1690, na forma de extratos de tabaco ou como sulfato de nicotina puro (embora outros componentes do tabaco também pareçam ter efeitos pesticidas). Ela age no receptor nicotínico de acetilcolina e deu nome a esse receptor. Entre 1915 e 1992, o sulfato de nicotina esteve disponível para compra como inseticida doméstico nos Estados Unidos sob o nome comercial "Black Leaf 40". Os inseticidas à base de nicotina foram proibidos nos EUA desde 2014, inclusive para uso em cultivos orgânicos e não são recomendados para pequenos jardineiros. Os pesticidas de nicotina foram proibidos na União Europeia (UE) desde 2009. Os alimentos são importados de países onde os pesticidas de nicotina são permitidos, como a China, mas os alimentos não podem exceder os níveis máximos de nicotina.
Os neonicotinóides, como o imidaclopride, são inseticidas sintéticos derivados da nicotina e estruturalmente semelhantes a ela. São amplamente utilizados na agricultura e na medicina veterinária. Ao contrário dos pesticidas à base de nicotina tradicionais, aplicados na superfície, os neonicotinóides são sistêmicos: são absorvidos por toda a planta e não podem ser removidos por lavagem. Isso reduz a exposição dos trabalhadores, mas exige aplicações programadas para limitar os resíduos nos alimentos destinados ao consumo.
Aumento de desempenho cognitivo
Produtos que contêm nicotina são às vezes usados pelos efeitos da nicotina na melhoria do desempenho cognitivo. Uma meta-análise de 2010 de 41 duplo-cegos controlados por placebo concluíram que a nicotina ou o tabagismo tiveram efeitos positivos significativos em aspectos da motricidade fina, atenção de alerta e orientação, e memória episódica e de trabalho. Uma revisão de 2015 observou que a estimulação do receptor nicotínico α4β2 é responsável por certas melhorias no desempenho atencional; entre os subtipos de receptores nicotínicos, a nicotina tem a maior afinidade de ligação ao receptor α4β2 (k i =1 nM), que também é o alvo biológico que medeia as propriedades aditivas da nicotina. A nicotina tem potenciais efeitos benéficos, mas também tem efeitos paradoxais, que podem ser devidos à forma de U invertido da curva dose-resposta ou às características farmacocinéticas.
Recreativo
A nicotina é amplamente utilizada recreativamente através de produtos de tabaco, cigarros eletrônicos e bolsas de nicotina e, em 2024, 1,2 bilhão de pessoas em todo o mundo usavam produtos de tabaco. É altamente viciante e difícil de abandonar. A nicotina é frequentemente usada compulsivamente, e a dependência pode se desenvolver em poucos dias. Usuários recreativos de drogas comumente usam nicotina por seus efeitos psicoativos. Produtos recreativos de nicotina incluem tabaco de mascar, charutos, cigarros, cigarros eletrônicos, rapé, tabaco para cachimbo, snus e bolsas de nicotina.
O álcool infundido com nicotina é chamado de nicotini.
Contraindicações
O uso de nicotina para cessação tabágica tem poucas contraindicações. Até 2014, não se sabia se a terapia de reposição de nicotina era eficaz para a cessação do tabagismo em adolescentes. Portanto, não era recomendada para adolescentes. O uso de nicotina durante a gravidez ou amamentação não era seguro, embora fosse mais seguro do que fumar. A conveniência do uso de TRN na gravidez é, portanto, debatida.
Ensaios randomizados e estudos observacionais de terapia de reposição de nicotina em pacientes cardiovasculares não mostram aumento de eventos cardiovasculares adversos em comparação com aqueles tratados com placebo. O uso de produtos de nicotina durante o tratamento do câncer pode ser contraindicado, pois a nicotina pode promover o crescimento tumoral, mas o uso temporário de TRN para parar de fumar pode ser aconselhado para redução de danos.
A nicotina é classificada como veneno e é "extremamente perigosa". O CDC afirma que ela é "tóxica para fetos em desenvolvimento e representa um perigo para a saúde de mulheres grávidas". Ela pode prejudicar o desenvolvimento cerebral até os 25 anos de idade e o uso precoce de nicotina pode predispor jovens ao tabagismo e ao uso de drogas. No entanto, em doses normalmente utilizadas por consumidores, ela apresenta pouco ou nenhum risco para usuários adultos. Embora em baixas quantidades a nicotina tenha um leve efeito analgésico, em doses suficientemente altas ela pode causar náuseas, vômitos, diarreia, salivação, bradicardia e possivelmente convulsões, hipoventilação e morte.
Sono
A nicotina reduz a quantidade de sono REM (movimento rápido dos olhos), sono de ondas lentas (SOL) e o tempo total de sono em não fumantes saudáveis que recebem nicotina por meio de um adesivo transdérmico, e essa redução é dose-dependente. A intoxicação aguda por nicotina demonstrou reduzir significativamente o tempo total de sono e aumentar a latência REM, a latência do início do sono e o tempo do estágio 2 do sono NREM (não REM). Não fumantes com depressão apresentam melhora no humor e no sono com a administração de nicotina; no entanto, a abstinência subsequente de nicotina tem um efeito negativo tanto no humor quanto no sono.
Sistema cardiovascular
A nicotina exerce diversos efeitos significativos no sistema cardiovascular. Primordialmente, ela estimula o sistema nervoso simpático, levando à liberação de catecolaminas. Essa ativação resulta em aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial, bem como em aumento da contratilidade miocárdica, o que eleva a carga de trabalho do coração. Além disso, a nicotina causa vasoconstrição sistêmica, incluindo constrição das artérias coronárias, o que pode reduzir o fluxo sanguíneo para o coração. A exposição prolongada à nicotina pode prejudicar a função endotelial, contribuindo potencialmente para a aterosclerose. Ademais, a nicotina tem sido associada ao desenvolvimento de arritmias cardíacas, particularmente em indivíduos que já apresentam doença cardíaca subjacente.
Os efeitos da nicotina podem ser diferenciados entre o uso a curto e longo prazo. O uso de nicotina a curto prazo, como o associado à terapia de reposição de nicotina (TRN) para cessação do tabagismo, parece representar pouco risco cardiovascular, mesmo para pacientes com doenças cardiovasculares conhecidas. Em contraste, o uso de nicotina a longo prazo pode não acelerar a aterosclerose, mas pode contribuir para eventos cardiovasculares agudos em pessoas com doença cardiovascular preexistente. Muitos efeitos cardiovasculares graves tradicionalmente associados ao tabagismo podem não ser atribuíveis exclusivamente à nicotina em si. A fumaça do cigarro contém inúmeras outras substâncias potencialmente cardiotóxicas, incluindo monóxido de carbono e gases oxidantes. Uma revisão de 2016 sobre a toxicidade cardiovascular da nicotina concluiu: "Com base no conhecimento atual, acreditamos que os riscos cardiovasculares da nicotina proveniente do uso de cigarros eletrônicos em pessoas sem doença cardiovascular são bastante baixos. Temos preocupações de que a nicotina dos cigarros eletrônicos possa representar algum risco para usuários com doença cardiovascular." Uma revisão Cochrane de 2018 descobriu que, em casos raros, a terapia de reposição de nicotina pode causar dor torácica não isquêmica (ou seja, dor torácica não relacionada a um ataque cardíaco) e palpitações cardíacas, mas não aumenta a incidência de eventos cardíacos adversos graves (ou seja, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardíaca) em comparação com os controles.
Pressão arterial
A curto prazo, a nicotina causa um aumento transitório da pressão arterial. A longo prazo, estudos epidemiológicos geralmente mostram aumento da pressão arterial e hipertensão entre os usuários de nicotina.
Transtornos de reforço
A nicotina é altamente viciante, mas paradoxalmente possui uma propriedade reforçadora bastante fraca em comparação com outras drogas de abuso em diversos animais. Seu potencial viciante depende da forma de administração e também da forma de utilização da nicotina. Pesquisas com animais sugerem que inibidores da monoamina oxidase, acetaldeído e outros constituintes da fumaça do tabaco podem aumentar seu potencial viciante. A dependência da nicotina envolve aspectos tanto de dependência psicológica quanto física, uma vez que a interrupção do uso prolongado demonstrou produzir sintomas de abstinência afetivos (por exemplo, ansiedade, irritabilidade, fissura, anedonia) e somáticos (disfunções motoras leves, como tremor). Os sintomas de abstinência atingem o pico em um a três dias e podem persistir por várias semanas. Embora outras drogas de dependência possam ter estados de abstinência que duram 6 meses ou mais, isso não parece ocorrer com a abstinência do cigarro.
A interrupção normal do consumo entre cigarros, em fumantes sem restrições, causa sintomas de abstinência de nicotina leves, porém mensuráveis. Estes incluem piora leve do humor, estresse, ansiedade, cognição e sono, todos os quais retornam brevemente ao normal com o próximo cigarro. Fumantes apresentam pior humor do que normalmente teriam se não fossem dependentes de nicotina; eles experimentam humor normal apenas imediatamente após fumar. A dependência de nicotina está associada à má qualidade do sono e menor duração do sono entre fumantes.
Em fumantes dependentes, a abstinência causa prejuízos na memória e na atenção, e fumar durante a abstinência restaura essas habilidades cognitivas aos níveis pré-abstinência. O aumento temporário dos níveis cognitivos dos fumantes após inalar fumaça é compensado por períodos de declínio cognitivo durante a abstinência de nicotina. Portanto, os níveis cognitivos diários gerais de fumantes e não fumantes são aproximadamente semelhantes.
A nicotina ativa a via mesolímbica e induz a expressão de ΔFosB a longo prazo (ou seja, produz isoformasfosforiladas de ΔFosB) no núcleo accumbens quando inalada ou injetada frequentemente ou em altas doses, mas não necessariamente quando ingerida. Consequentemente, a alta exposição diária (possivelmente excluindo a via oral) à nicotina pode causar superexpressão de ΔFosB no núcleo accumbens, resultando em dependência de nicotina.
Câncer
Ao contrário da crença popular, a nicotina em si não causa câncer em humanos, embora não esteja claro se ela funciona como um promotor tumoral. Um relatório de 2018 das Academias Nacionais de Ciências, Engenharia e Medicina dos EUA conclui: embora seja biologicamente plausível que a nicotina possa atuar como um promotor tumoral, o conjunto de evidências existente indica que é improvável que isso se traduza em aumento do risco de câncer em humanos.”
Embora a nicotina seja classificada como uma substância não carcinogênica, teoricamente ela ainda pode promover o crescimento tumoral e a metástase, como evidenciado por alterações. A nicotina induz diversos processos, alguns deles por meio de seus efeitos na função imunológica, que contribuem para a progressão do câncer tanto em cânceres relacionados ao tabagismo quanto em cânceres não relacionados ao tabagismo, incluindo progressão do ciclo celular, transição epitélio-mesênquima, migração, invasão, angiogênese e evasão da apoptose. Esses efeitos são mediados principalmente por receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs), particularmente o subtipo α7, e, em menor grau, por receptores β-adrenérgicos (β-ARs). A ativação desses receptores desencadeia diversas cascatas bioquímicas cruciais na biologia do câncer, notadamente a via MAPK/ERK, a via PI3K/AKT e a sinalização JAK-STAT.
A nicotina pode promover o desenvolvimento do câncer de pulmão, aumentando a proliferação, a angiogênese, a migração, a invasão e a transição epitélio-mesenquimal (TEM) por meio de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs), que estão presentes nas células do câncer de pulmão. Além disso, a TEM induzida pela nicotina contribui para a resistência a medicamentos nas células cancerígenas.
A nicotina presente no tabaco pode formar nitrosaminas cancerígenas específicas do tabaco por meio de uma reação de nitrosação. Isso ocorre principalmente durante a cura e o processamento do tabaco. A nicotina na boca e no estômago pode reagir para formar N-nitrosonornicotina, um carcinógeno do tipo 1, sugerindo que o consumo oral de formas de nicotina não provenientes do tabaco, como a goma de mascar com nicotina, pode ser carcinogênico.
Foi demonstrado que a nicotina produz defeitos congênitos em algumas espécies animais, mas não em outras; consequentemente, é considerada um possível teratógeno em humanos. Em estudos com animais que resultaram em defeitos congênitos, os pesquisadores descobriram que a nicotina afeta negativamente o desenvolvimento cerebral fetal e os resultados da gravidez; os efeitos negativos estão associados a anormalidades no metabolismo cerebral e na função do sistema de neurotransmissores. A nicotina atravessa a placenta e é encontrada no leite materno de mães fumantes, bem como de mães que inalam fumaça passiva.
A exposição à nicotina no útero é responsável por diversas complicações na gravidez e no parto: mulheres grávidas que fumam têm maior risco de aborto espontâneo e natimorto, e os bebês expostos à nicotina no útero tendem a ter menor peso ao nascer. Um grupo de pesquisa da Universidade McMaster observou em 2010 que ratos expostos à nicotina no útero (por infusão parenteral) posteriormente na vida apresentaram condições como diabetes tipo 2, obesidade, hipertensão, defeitos neurocomportamentais, disfunção respiratória e infertilidade.
Overdose
É improvável que uma pessoa sofra uma overdose de nicotina apenas fumando. A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos declarou em 2013 que não há preocupações significativas de segurança associadas ao uso de mais de uma forma de terapia de reposição de nicotina (TRN) de venda livre simultaneamente, ou ao uso de TRN de venda livre ao mesmo tempo que outro produto contendo nicotina, como cigarros. A dose letal mediana de nicotina em humanos é desconhecida. No entanto, a nicotina tem uma toxicidade relativamente alta em comparação com muitos outros alcaloides, como a cafeína, que tem uma LD50 de 127 mg/kg quando administrado a camundongos. Em doses suficientemente altas, está associado ao envenenamento por nicotina, que, embora comum em crianças (nas quais níveis tóxicos e letais ocorrem em doses mais baixas por quilograma de peso corporal), raramente resulta em morbidade ou morte significativas. O limite inferior estimado da dose para desfechos fatais é de 500–1.000 mg de nicotina ingerida para um adulto (6,5–13 mg/kg).
Os sintomas iniciais de uma overdose de nicotina geralmente incluem náuseas, vômitos, diarreia, hipersalivação, dor abdominal, taquicardia (batimentos cardíacos acelerados), hipertensão (pressão arterial elevada), taquipneia (respiração rápida), dor de cabeça, tontura, palidez (pele pálida), distúrbios auditivos ou visuais e sudorese, seguidos logo depois por bradicardia acentuada (batimentos cardíacos lentos), bradipneia (respiração lenta) e hipotensão (pressão arterial baixa). O aumento da frequência respiratória (ou seja, taquipneia ) é um dos principais sinais de intoxicação por nicotina. Em doses suficientemente altas, podem ocorrer sonolência (sonolência excessiva), confusão, síncope (perda de consciência devido a desmaio), falta de ar, fraqueza acentuada, convulsões e coma. A intoxicação letal por nicotina produz convulsões e morte rapidamente – o que pode ocorrer em questão de minutos – acredita-se que seja devido à paralisia respiratória.
Toxicidade
Hoje em dia, a nicotina é menos utilizada em inseticidas agrícolas, que eram uma das principais causas de intoxicação. Os casos mais recentes de intoxicação geralmente se manifestam como a doença da folha verde do tabaco (DFVT), ingestão acidental de tabaco ou produtos derivados, ou ingestão de plantas que contêm nicotina. Pessoas que colhem ou cultivam tabaco podem apresentar DFVT um tipo de intoxicação por nicotina causada pela exposição dérmica a folhas de tabaco úmidas. Isso ocorre com mais frequência em jovens colhedores de tabaco inexperientes que não consomem tabaco. A exposição à nicotina no ambiente de trabalho pode ocorrer por inalação, absorção cutânea, ingestão ou contato com os olhos. A Administração de Segurança e Saúde Ocupacional (OSHA, sigla em inglês) dos EUA estabeleceu o limite legal (limite de exposição permissível) para a exposição à nicotina no ambiente de trabalho em 0,5 mg/m3 durante uma jornada de trabalho de 8 horas. O Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional dos EUA (NIOSH, sigla em inglês) estabeleceu um limite de exposição recomendado de exposição cutânea de 0.5 mg/m3 durante uma jornada de trabalho de 8 horas. Em níveis ambientais de 5 mg/m3, a nicotina é imediatamente perigosa para a vida e para a saúde.
Possível alteração da absorção de nicotina através da pele a partir do adesivo transdérmico de nicotina por medicamentos que causam vasodilatação ou vasoconstrição.
Possível alteração da absorção de nicotina através da cavidade nasal a partir do spray nasal de nicotina por vasoconstritores nasais (por exemplo, xilometazolina).
Possível alteração da absorção de nicotina através da mucosa oral a partir de goma de mascar e pastilhas de nicotina por alimentos e bebidas que modificam o pHsalivar.
A estereoquímica da nicotina é crucial para seus efeitos biológicos. Devido à natureza quiral de seus receptores no corpo, o enantiômero (S) é substancialmente mais ativo. Por esse motivo, quase todos os dados farmacológicos e toxicológicos são baseados em estudos com (S)-nicotina. A (S)-nicotina é de 4 a 28 vezes mais potente que a (R)-nicotina em ensaios funcionais e de ligação a receptores nicotínicos padrão e provoca irritação nasal, ardência e respostas mucosas mais intensas em limiares de detecção mais baixos — ainda assim, fumantes a classificaram como mais agradável no único estudo sensorial em humanos. Os efeitos farmacológicos, metabólicos e toxicológicos da (R)-nicotina e de misturas racêmicas de (R)/(S)-nicotina em humanos permanecem pouco compreendidos, com dados em grande parte limitados a estudos em animais.
Sistema nervoso central
Efeitos agudos no SNC
Efeito da nicotina nos neurônios dopaminérgicos
Ao se ligar aos receptores nicotínicos de acetilcolina no cérebro, a nicotina produz seus efeitos psicoativos e aumenta os níveis de diversos neurotransmissores em várias estruturas cerebrais – atuando como uma espécie de "controle de volume". A nicotina tem maior afinidade pelos receptores nicotínicos no cérebro do que nos músculos esqueléticos, embora em doses tóxicas possa induzir contrações e paralisia respiratória. Acredita-se que a seletividade da nicotina se deva a uma diferença específica de aminoácidos nesses subtipos de receptores. A nicotina é incomum em comparação com a maioria das drogas, pois seu perfil muda de estimulante para sedativo com o aumento das doses, um fenômeno conhecido como "paradoxo de Nesbitt", em homenagem ao médico que o descreveu pela primeira vez em 1969. Em doses muito altas, ela atenua a atividade neuronal. A nicotina induz estimulação comportamental e ansiedade em animais. Pesquisas sobre o metabólito mais predominante da nicotina, a cotinina, sugerem que alguns dos efeitos psicoativos da nicotina são mediados pela cotinina.
A nicotina ativa receptores nicotínicos (particularmente receptores nicotínicos α4β2, mas também nAChRs α5) em neurônios que inervam a área tegmental ventral e dentro da via mesolímbica, onde parece causar a liberação de dopamina. Essa liberação de dopamina induzida pela nicotina ocorre, pelo menos em parte, através da ativação da ligação colinérgica-dopaminérgica de recompensa na área tegmental ventral. A nicotina pode modular a taxa de disparo dos neurônios da área tegmental ventral. Essas ações são em grande parte responsáveis pelos fortes efeitos reforçadores da nicotina, que frequentemente ocorrem na ausência de euforia; no entanto, uma leve euforia decorrente do uso de nicotina pode ocorrer em alguns indivíduos.
Efeitos a longo prazo no SNC
A exposição crônica à nicotina induz diversas alterações moleculares nos sistemas neuronais, particularmente na via dopaminérgica mesolímbica e circuitos associados. Essas adaptações incluem dessensibilização e regulação positiva dos nAChRs e regulação negativa de enzimas relacionadas (por exemplo, histona desacetilases de classe I e II no estriado), alterações em fatores de transcrição e modificações na síntese e liberação de dopamina.
A nicotina liga-se aos nAChRs pré-sinápticos e pós-sinápticos, levando à ativação inicial seguida de dessensibilização — uma mudança conformacional que torna os receptores temporariamente não responsivos. A exposição crônica à nicotina promove a regulação positiva dos nAChRs em regiões cerebrais como a área tegmental ventral e o estriado, com aumento da densidade de receptores observado em 1 a 7 dias e atingindo o pico após 10 a 14 dias em modelos de roedores. Estudos de imagem em humanos mostram que essa regulação positiva é temporária e retorna aos níveis basais em não fumantes em aproximadamente 21 dias após a cessação do tabagismo, mas a recuperação completa leva de 6 a 12 semanas.
O uso crônico de nicotina também leva ao acúmulo do fator de transcrição ΔFosB em neurônios espinhosos médios do tipo D1 da dopamina no núcleo accumbens, um processo implicado em modificações sustentadas da via de recompensa. Essa elevação é mais duradoura e persiste "por semanas e meses, mesmo quando o uso da substância cessou".
Além disso, estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) indicam capacidade reduzida de síntese de dopamina pré-sináptica no estriado de fumantes crônicos, medida pela captação de 18F-DOPA. Esse déficit, aproximadamente 15–20% menor do que em não fumantes, normaliza-se após cerca de três meses de abstinência.
Um estudo de 2016 descobriu que a exposição à nicotina cria circuitos maleáveis de longa duração sete meses após a exposição inicial à nicotina e seis meses após a interrupção da sua administração. Outros estudos sugerem que uma recuperação neuronal mais ampla, como a normalização dos níveis do transportador de dopamina (DAT) nos centros de recompensa, pode estender-se até 12-14 meses em alguns casos de dependência de substâncias que afetam os níveis de dopamina, embora os dados específicos para a nicotina sejam limitados.
A quantidade de nicotina absorvida pelo corpo através do fumo pode depender de muitos fatores, incluindo os tipos de tabaco, se a fumaça é inalada e se é usado um filtro. No entanto, descobriu-se que o teor de nicotina de produtos individuais tem apenas um pequeno efeito (4,4%) na concentração de nicotina no sangue, sugerindo que "a suposta vantagem para a saúde da mudança para cigarros com menos alcatrão e menos nicotina pode ser amplamente anulada pela tendência dos fumantes de compensar aumentando a inalação".
A cotinina é um metabólito ativo da nicotina que permanece no sangue com uma meia-vida de 18 a 20 horas, tornando-o mais fácil de analisar devido à meia-vida mais longa do que a da própria nicotina.
A nicotina é metabolizada no fígado pelas enzimas do citocromo P450 (principalmente CYP2A6, e também por CYP2B6) e FMO3, que metaboliza seletivamente a (S)-nicotina. Um dos principais metabólitos é a cotinina. Outros metabólitos primários incluem o N- óxido de nicotina, a nornicotina, o íon isometônio da nicotina, a 2-hidroxinicotina e o glicuronídeo de nicotina. Em certas condições, outras substâncias podem ser formadas, como a miosmina.
A glucuronidação e o metabolismo oxidativo da nicotina em cotinina são ambos inibidos pelo mentol, um aditivo dos cigarros mentolados, aumentando assim a meia-vida da nicotina in vivo.
Influência do estado de ionização
A absorção da nicotina é modulada pelo seu estado de ionização, governado pelo pH em relação aos valores de pKa (8,10 para o nitrogênio da pirrolidina, 3,41 para a piridina). Em pH fisiológico (~7,4), ela é principalmente monoprotonada (catiônica); acima de pH 8, ela se torna a base livre não protonada, que é lipofílica e volátil. A distribuição da nicotina entre suas formas de base livre e protonada na nicotina aerossolizada afeta a inalabilidade; ela foi manipulada na fumaça do tabaco e agora em cigarros eletrônicos pelo uso de ácidos para desprotonar a nicotina e formar 'sais de nicotina'. Os cigarros eletrônicos do tipo pod mod usam nicotina na forma de nicotina protonada, em vez da nicotina de base livre encontrada em gerações anteriores.
A nicotina de base livre permite rápida difusão através da membrana e maior biodisponibilidade em estudos iniciais de administração oral/tabaco. No entanto, pesquisas recentes sobre cigarros eletrônicos contradizem isso: sais protonados (por exemplo, benzoato, lactato, levulinato de nicotina, obtidos pela adição de ácido) produzem Cmax mais alto e início de ação mais rápido do que a base livre equivalente. Por exemplo, o sal de benzoato a 2% produziu Cmax 3 vezes maior em testes de inalação em humanos. Notavelmente, o Cmax dos sais de nicotina protonados parece independente da composição e identidade dos contra-ânions (por exemplo, benzoato, lactato, levulinato) que formam os sais para formulações de nicotina administradas em concentrações mais altas.
Esses efeitos decorrem da dinâmica do aerossol — os sais formam partículas submicrométricas de baixa volatilidade para deposição pulmonar mais profunda e menor perda por exalação, em comparação com a deposição superficial da base livre. Sensorialmente, a base livre causa uma sensação áspera na garganta, enquanto os sais permitem uma inalação mais suave de altas doses, aumentando o apelo e a ingestão.
Metabolismo
A nicotina diminui a fome e, consequentemente, o consumo de alimentos, além de aumentar o gasto energético. A maioria das pesquisas mostra que a nicotina reduz o peso corporal, mas alguns pesquisadores descobriram que a nicotina pode resultar em ganho de peso sob certos tipos de hábitos alimentares em modelos animais. O efeito da nicotina sobre o peso parece resultar da estimulação, pela nicotina, dos receptores nAChR α3β4 localizados nos neurônios POMC no núcleo arqueado e, subsequentemente, do sistema melanocortina, especialmente os receptores de melanocortina-4 em neurônios de segunda ordem no núcleo paraventricular do hipotálamo, modulando assim a inibição da alimentação. Os neurônios POMC são precursores do sistema melanocortina, um regulador crítico do peso corporal e de tecidos periféricos, como pele e cabelo.
Química
A nicotina é um líquido oleoso, incolor a amarelo pálido, muito higroscópico, que gradualmente se torna marrom quando exposto ao ar ou à luz. Desenvolve um odor pungente característico de piridina, semelhante a peixe, e tem um sabor acre e ardente. É muito solúvel em álcool, clorofórmio, éter, éter de petróleo leve, querosene ou óleos. É miscível com água em sua forma de base amina neutra entre 60 °C e 210 °C. É uma base nitrogenada dibásica, com K b1 = 1 × 10 −6, K b2 = 1 × 10 −11. Forma facilmente sais de amônio com ácidos que geralmente são sólidos e solúveis em água. Seu ponto de fulgor é 95 °C, e sua temperatura de autoignição é de 244 °C. A nicotina é volátil (pressão de vapor de 5,5 Pa a 25 °C). Na exposição à luz ultravioleta ou a vários agentes oxidantes, a nicotina é convertida em óxido de nicotina, ácido nicotínico (niacina, uma vitamina B3) e metilamina.
Estereoquímica
A nicotina possui um centro quiral na posição C2' do anel pirrolidina e, portanto, existe como dois enantiômeros: (S)-nicotina e (R)-nicotina.
(S)-Nicotina − esta forma natural de nicotina, encontrada em plantas de tabaco com pureza superior a 99%, é levógira com uma rotação específica de [α] D (20°C)=–169,3°.
(R)-Nicotina − esta é a forma dextrógira que é fisiologicamente menos ativa e menos tóxica do que a (S)-nicotina.
Os sais de (S)-nicotina são geralmente dextrógiros; essa conversão entre levógiro e dextrógiro após a protonação é comum entre os alcaloides. Os sais de cloridrato e sulfato tornam-se opticamente inativos se aquecidos em um recipiente fechado acima de 180 °C.
Os métodos de síntese química mais comuns para gerar nicotina produzem um produto com proporções aproximadamente iguais dos enantiômeros S e R. A nicotina derivada do tabaco (>99% enantiômero (S)) é distinguível da nicotina sintética (tipicamente racêmica, 50:50 (S)/(R)) pela análise da razão enantiomérica, embora existam estratégias para ajustar os níveis relativos dos enantiômeros ou realizar uma síntese que leve apenas ao enantiômero S puro. A nicotina (S) sintética estereosseletiva tornou-se disponível no mercado para consumidores de cigarros eletrônicos. Os enantiômeros da nicotina diferem em seus efeitos biológicos em animais.
Estrutura da nicotina protonada (à esquerda) e estrutura do contraíon benzoato (à direita). Essa combinação é usada em alguns produtos de vaporização para aumentar a quantidade de nicotina que chega aos pulmões.
Preparação
A primeira preparação laboratorial de nicotina (como seu racemato) foi descrita em 1904.
O material de partida foi um derivado de pirrol N-substituído, que foi aquecido para convertê-lo por um deslocamento sigmatrópico [1,5] no isômero com uma ligação de carbono entre os anéis de pirrol e piridina, seguido por metilação e redução seletiva do anel de pirrol usando estanho e ácido clorídrico. Muitas outras sínteses de nicotina, tanto em formas racêmicas quanto quirais, foram publicadas desde então.
Biossíntese
Biossíntese de nicotina
A via biossintética da nicotina envolve uma reação de acoplamento entre as duas estruturas cíclicas que a compõem. Estudos metabólicos mostram que o anel piridínico da nicotina é derivado do ácido nicotínico, enquanto a pirrolidina é derivada do cátion N -metil- Δ1- pirrolídio.
A etapa final na síntese da nicotina é o acoplamento entre o cátion N -metil- Δ1 -pirrolídio e o ácido nicotínico. Embora estudos concluam que ocorre alguma forma de acoplamento entre as duas estruturas componentes, o processo e o mecanismo definitivos permanecem indeterminados. A teoria atualmente aceita envolve a conversão do ácido nicotínico em 2,5-diidropiridina através do ácido 3,6-diidronicotínico. O intermediário 2,5-diidropiridina reagiria então com o cátion N -metil- Δ1- pirrolídio para formar a (−)-nicotina enantiomericamente pura.
Detecção em fluidos corporais
A nicotina pode ser quantificada no sangue, plasma ou urina para confirmar um diagnóstico de intoxicação ou para facilitar uma investigação médico-legal de óbito. As concentrações de cotinina na urina ou saliva são frequentemente medidas para fins de programas de triagem médica pré-emprego e de seguro de saúde. A interpretação cuidadosa dos resultados é importante, uma vez que a exposição passiva à fumaça do cigarro pode resultar em acúmulo significativo de nicotina, seguido pelo aparecimento de seus metabólitos em vários fluidos corporais. O uso de nicotina não é regulamentado em programas de esportes competitivos.
Métodos para análise de enantiômeros
Os métodos para medir os dois enantiômeros são simples e incluem cromatografia líquida de fase normal e cromatografia líquida com coluna quiral. No entanto, como os métodos podem ser usados para alterar os dois enantiômeros, pode não ser possível distinguir a nicotina derivada do tabaco da nicotina sintética simplesmente medindo os níveis dos dois enantiômeros. Uma nova abordagem utiliza ressonância magnética nuclear de hidrogênio e deutério para distinguir a nicotina derivada do tabaco da nicotina sintética com base nas diferenças entre os substratos usados na via sintética natural realizada na planta do tabaco e os substratos mais usados na síntese. Outra abordagem mede o teor de carbono-14, que também difere entre o tabaco natural e o tabaco de laboratório
Análogos e derivados
Análogos e derivados da nicotina são conhecidos. Esses compostos, frequentemente estruturalmente semelhantes que compartilham afinidade por receptores nicotínicos de acetilcolina, têm aplicações em farmacologia (por exemplo, cessação do tabagismo), controle de pragas e pesquisa em neurociência (por exemplo, aprimoramento cognitivo de múltiplos domínios, neuroproteção).
Análogos naturais
Análogos naturais da nicotina, frequentemente encontrados em plantas ou outras fontes biológicas, como anabasina (de Anabasis aphylla), anatabina (do tabaco), arecolina (da noz de betel), cotinina (principal metabólito da nicotina), citisina (de espécies de Laburnum) e epibatidina (da pele de rã), entre outros.
Análogos sintéticos
Análogos e derivados sintéticos, tipicamente desenvolvidos para fins de pesquisa ou terapêuticos, incluem altiniclina, 6-cloronicotina, dianiclina, levamisol, RJR-2429, TC-1698, UB-165, GTS-21 e vareniclina, entre outros.
Ocorrência natural
A nicotina é um metabólito secundário produzido em diversas plantas da família Solanaceae, principalmente no tabaco Nicotiana tabacum, onde pode ser encontrada em altas concentrações, de 0,5 a 7,5%. A nicotina também está presente em outras espécies de tabaco, como Nicotiana rustica (em quantidades de 2 a 14%). A produção de nicotina é fortemente induzida em resposta a ferimentos, como parte de uma reação dependente de jasmonato. Insetos especialistas em tabaco, como a lagarta-do-tabaco (Manduca sexta), possuem diversas adaptações para a desintoxicação e até mesmo para a reutilização adaptativa da nicotina. A nicotina também é encontrada em baixas concentrações no néctar das plantas de tabaco, onde pode promover a polinização cruzada, afetando o comportamento dos beija-flores polinizadores.
A nicotina ocorre em quantidades menores (variando de 2 a 7 μg/kg, ou 20–70 milionésimos de um por cento do peso úmido) em outras plantas da família Solanaceae, incluindo algumas espécies cultivadas, como batatas, tomates, berinjelas e pimentões, bem como espécies não cultivadas, como Duboisia hopwoodii. A quantidade de nicotina nos tomates diminui substancialmente à medida que o fruto amadurece. Um relatório de 1999 constatou: "Em alguns artigos, sugere-se que a contribuição da ingestão de nicotina pela dieta é significativa quando comparada à exposição à fumaça ambiental do tabaco ou ao tabagismo ativo de um pequeno número de cigarros. Outros consideram a ingestão pela dieta insignificante, a menos que quantidades extraordinariamente grandes de vegetais específicos sejam consumidas." A quantidade de nicotina ingerida por dia é de aproximadamente 1,4 a 2,25 μg/dia no percentil 95. Esses números podem ser baixos devido a dados insuficientes sobre ingestão alimentar. As concentrações de nicotina em vegetais são difíceis de medir com precisão, pois são muito baixas (na faixa de partes por bilhão). A nicotina pura tem um gosto "terrível".
A nicotina foi originalmente isolada da planta do tabaco em 1828 pelos químicos alemães Wilhelm Heinrich Posselt e Karl Ludwig Reimann, que acreditavam que ela era um veneno. Sua fórmula química empírica foi descrita por Melsens em 1843, sua estrutura foi descoberta por Adolf Pinner e Richard Wolffenstein em 1893, e foi sintetizado pela primeira vez por Amé Pictet e A. Rotschy em 1904.
A nicotina recebeu o nome da planta do tabaco Nicotiana tabacum, que por sua vez recebeu o nome do embaixador francês em Portugal, Jean Nicot de Villemain, que enviou tabaco e sementes para Paris em 1560, apresentados ao rei francês e que promoveu seu uso medicinal. Acreditava-se que fumar protegia contra doenças, particularmente a peste. No entanto, a "erva sagrada", o tabaco, chegou à Europa pela primeira vez no início da década de 1530, trazida por exploradores espanhóis.
Após a sua introdução, o tabaco rapidamente ganhou popularidade na Europa pelos seus efeitos estimulantes, impulsionados pelas propriedades viciantes e farmacológicas da nicotina e pela ampla aceitação do tabaco como panaceia. No início do século XVII, esse fascínio impulsionou o seu cultivo implacavelmente trabalhoso como cultura comercial nas colônias da Virgínia, onde a introdução por John Rolfe em 1612 salvou Jamestown do colapso econômico e da fome, transformando-a em um próspero centro de exportação com mais de 20 mil libras enviadas até 1619 e lançando as bases para o comércio transatlântico. A partir do século XVII, o ato de fumar tabaco tornou-se praticamente central para a história social, econômica e cultural europeia e além, enraizando-se em rituais diários, redes comerciais e até mesmo conflitos internacionais.
No final do século XVII, o tabaco era usado não apenas para fumar, mas também como inseticida. Após a Segunda Guerra Mundial, mais de 2,5 mil toneladas de inseticida à base de nicotina foram usadas em todo o mundo, mas na década de 1980 o uso de inseticida à base de nicotina havia diminuído para menos de 200 toneladas. Isso se deveu à disponibilidade de outros inseticidas mais baratos e menos prejudiciais aos mamíferos.
O teor de nicotina dos cigarros de marcas americanas populares aumentou ao longo do tempo e um estudo constatou que houve um aumento médio de 1,78% ao ano entre os anos de 1998 e 2005.
Embora os métodos de produção de nicotina sintética existam há décadas, acreditava-se que o custo de produção de nicotina por síntese laboratorial era proibitivo em comparação com a extração de nicotina do tabaco. No entanto, recentemente a nicotina sintética começou a ser encontrada em diferentes marcas de cigarros eletrônicos e sachês orais, sendo comercializada como "livre de tabaco".
Sociedade e cultura
Regulamento
Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) regulamenta a nicotina como um produto de tabaco sob a Lei de Prevenção do Tabagismo Familiar e Controle do Tabaco de 2009. Em março de 2022, o Congresso dos EUA aprovou uma lei (a Lei de Dotações Consolidadas de 2022) que expandiu a autoridade regulatória do FDA sobre o tabaco para incluir produtos de tabaco que contenham nicotina de qualquer fonte, incluindo assim produtos feitos com nicotina sintética.
Em 17 de janeiro de 2025, a FDA propôs uma regra fortemente endossada para reduzir a nicotina em cigarros e certos produtos de tabaco combustíveis a níveis minimamente ou não viciantes, limitando o rendimento de nicotina a 0,7 mg por grama de tabaco, aproximadamente uma redução de 95% em relação aos níveis comerciais atuais.
Na União Europeia, a Diretiva relativa aos produtos do tabaco (2014/40/UE) regula o fabrico, a apresentação e a venda de tabaco e produtos relacionados.
Limites de idade para compra
Nos Estados Unidos, os produtos de terapia de reposição de nicotinasem receita médica estão disponíveis apenas para pessoas com 18 anos de idade ou mais e não são vendidos em máquinas de venda automática ou em qualquer fonte onde a comprovação de idade não possa ser verificada. A idade mínima para comprar produtos de tabaco nos EUA é de 21 anos em nível federal.
Na União Europeia, a idade mínima para comprar produtos de nicotina é de 18 anos em todos os Estados-membros, exceto na Letônia, onde é de 20 anos. No entanto, não existe qualquer exigência de idade mínima para o consumo de tabaco ou produtos de nicotina.
No Reino Unido, a idade mínima para comprar produtos de tabaco é 18 anos.
Na mídia
A falta de compreensão do público em relação aos efeitos biológicos da nicotina resulta frequentemente em afirmações imprecisas disseminadas pelos meios de comunicação e pelo público em geral.
Em algumas publicações antitabagistas britânicas, o mal causado pelo tabagismo e pelo vício em nicotina é personificado por Nick O'Teen, representado como um humanoide com algum aspecto de cigarro ou bituca de cigarro em si, em suas roupas e chapéu. Nick O'Teen era um vilão criado para o Conselho de Educação para a Saúde . O personagem apareceu em três anúncios animados de serviço público antitabagistas, nos quais ele tenta viciar crianças em cigarros antes de ser frustrado pelo personagem Superman da DC Comics.
A nicotina foi frequentemente comparada à cafeína em anúncios na década de 1980 pela indústria do tabaco e, posteriormente, na década de 2010, pela indústria de cigarros eletrônicos, em um esforço para reduzir a estigmatização e a percepção pública dos riscos associados ao uso de nicotina.
Pesquisas
Sistema nervoso central
Embora a ingestão aguda/inicial de nicotina cause a ativação de receptores nicotínicos neuronais, o uso crônico de baixas doses dleva à dessensibilização desses receptores (devido ao desenvolvimento de tolerância) e resulta em um efeito antidepressivo, com pesquisas iniciais mostrando que adesivos de nicotina em baixa dose podem ser um tratamento eficaz para o transtorno depressivo maior em não fumantes. Os efeitos antidepressivos da nicotina foram documentados em pesquisas com camundongos.
Embora o tabagismo esteja associado a um risco aumentado de doença de Alzheimer, há evidências de que a própria nicotina tem o potencial de prevenir e tratar o Alzheimer.
O tabagismo está associado a um risco reduzido de doença de Parkinson; no entanto, não se sabe se isso se deve ao fato de pessoas com centros de recompensa dopaminérgicos cerebrais mais saudáveis (a área do cérebro afetada pelo Parkinson) serem mais propensas a gostar de fumar e, portanto, adquirir o hábito, à nicotina agir diretamente como um agente neuroprotetor ou a outros compostos na fumaça do cigarro atuarem como agentes neuroprotetores.
A nicotina pode atenuar parcialmente o bloqueio sensorial e os déficits de atenção associados à esquizofrenia. O uso de curto prazo de nicotina transdérmica melhorou o tempo de reação e o estado de alerta dos indivíduos em determinadas tarefas. Não foi constatado que a nicotina melhorasse os sintomas negativos, positivos ou outros sintomas cognitivos da esquizofrenia.
A fisiopatologia da dependência de nicotina em fumantes pesados sugere uma arquitetura de rede menos eficiente no cérebro e interrupções na organização topológica das redes cerebrais, com as métricas alteradas da rede cerebral correlacionadas com a duração do uso de cigarros e a gravidade da dependência de nicotina.
Alguns efeitos a longo prazo da nicotina podem ser irreversíveis porque "é totalmente possível que as doses de nicotina atingidas no cérebro de fumantes humanos possam danificar ou matar os neurônios mHb [habenula medial] que regulam os comportamentos de evitação da nicotina", mas são necessários mais estudos para elucidar esse mecanismo subjacente da degeneração induzida pela nicotina do circuito mHb-IPn.
Um estudo publicado na revista Nature em 2026 revelou que a nicotina imita a acetilcolina endógena no núcleo accumbens, desencadeando artificialmente a liberação de dopamina para "marcar" biologicamente comportamentos como conquistas valiosas e de alto esforço, independentemente da dificuldade real. Durante o uso ativo, esse atalho químico causa desregulação da saliência e "falsa produtividade", já que o cérebro atribui sinais de recompensa intensos a tarefas triviais, independentemente da qualidade do resultado, enquanto desloca a ambição por uma conquista significativa.
Sistema imunológico
As células imunes tanto do sistema imune inato quanto do sistema imune adaptativo frequentemente expressam as subunidades α2, α5, α6, α7, α9 e α10 dos receptores nicotínicos de acetilcolina. Evidências sugerem que os receptores nicotínicos que contêm essas subunidades estão envolvidos na regulação da função imune.
Embora alguns de seus efeitos sejam pró-inflamatórios (por exemplo, induzindo a produção de prostaglandina E2), os efeitos da nicotina são, em sua maioria, anti-inflamatórios.. A nicotina suprime a resposta imune inata e adaptativa ao reduzir a secreção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-α, IL-17, IL-21 e IL-22), reduzindo a proliferação e a ativação de células-T, e suprimindo a ativação de células dendríticas. Como resultado, a imunidade mediada por células contra infecção e neoplasias é suprimida. Estudos in vitro e em animais também demonstraram que a nicotina reduz a sinalização do receptor de céulas T (TCR) e inibe a produção e a secreção de anticorpos.
Uma forma fotoativável de nicotina, que libera nicotina quando exposta à luz ultravioleta sob certas condições, foi desenvolvida para estudar receptores nicotínicos de acetilcolina no tecido cerebral.
Saúde bucal
Muitos estudos demonstraram o efeito pró-inflamatório da nicotina em doenças bucais. A nicotina promove e agrava algumas doenças, como periodontite e gengivite, especialmente quando há microrganismos nocivos na cavidade oral; no entanto, os dados são insuficientes, principalmente in vivo. Compreender o papel potencial da nicotina na saúde bucal tornou-se cada vez mais importante devido à recente introdução de novos produtos de nicotina.
↑Fagerström K (dezembro de 2014). «Nicotine: Pharmacology, Toxicity and Therapeutic use». Journal of Smoking Cessation. 9 (2): 53–59. doi:10.1017/jsc.2014.27
↑«Chemistry and toxicology.»(PDF). Smoking and Tobacco Control Monograph No. 9. [S.l.]: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, National Cancer Institute. 1998. pp.55–104. ISBN978-0-7881-7301-1. Consultado em 19 de dezembro de 2012. Arquivado do original(PDF) em 9 de outubro de 2022
↑Kohlmeier KA (junho de 2015). «Nicotine during pregnancy: changes induced in neurotransmission, which could heighten proclivity to addict and induce maladaptive control of attention». Journal of Developmental Origins of Health and Disease. 6 (3): 169–181. PMID25385318. doi:10.1017/S2040174414000531
↑U.S. Department of Health and Human Services. (2016). E-Cigarette Use Among Youth and Young Adults. A Report of the Surgeon General.(PDF). Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic, Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health. Arquivado do original(PDF) em 9 de outubro de 2022
12Parrott AC (julho de 2015). «Why all stimulant drugs are damaging to recreational users: an empirical overview and psychobiological explanation». Human Psychopharmacology. 30 (4): 213–224. PMID26216554. doi:10.1002/hup.2468
12Michalski B, Herrmann M, Solecki R (julho de 2017). «[How does a pesticide residue turn into a contaminant?]». Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz (em alemão). 60 (7): 768–773. PMID28508955. doi:10.1007/s00103-017-2556-3
↑Authority EF (7 de maio de 2009). «Potential risks for public health due to the presence of nicotine in wild mushrooms». EFSA Journal. 7 (5): 286r. doi:10.2903/j.efsa.2009.286r
↑«Nicotine: Biological activity». IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Consultado em 7 de fevereiro de 2016
12Siqueira LM (janeiro de 2017). «Nicotine and Tobacco as Substances of Abuse in Children and Adolescents». Pediatrics. 139 (1). PMID27994114. doi:10.1542/peds.2016-3436
12Stolerman IP, Jarvis MJ (janeiro de 1995). «The scientific case that nicotine is addictive». Psychopharmacology. 117 (1): 2–10; discussion 14–20. PMID7724697. doi:10.1007/BF02245088
123El Sayed KA, Sylvester PW (junho de 2007). «Biocatalytic and semisynthetic studies of the anticancer tobacco cembranoids». Expert Opinion on Investigational Drugs. 16 (6): 877–887. PMID17501699. doi:10.1517/13543784.16.6.877
↑Forest S (1 de março de 2010). «Controversy and evidence about nicotine replacement therapy in pregnancy». MCN: The American Journal of Maternal/Child Nursing. 35 (2): 89–95. PMID20215949. doi:10.1097/NMC.0b013e3181cafba4
↑Barua RS, Rigotti NA, Benowitz NL, Cummings KM, Jazayeri MA, Morris PB, Ratchford EV, Sarna L, Stecker EC, Wiggins BS (dezembro de 2018). «2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Tobacco Cessation Treatment: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents». Journal of the American College of Cardiology. 72 (25): 3332–3365. PMID30527452. doi:10.1016/j.jacc.2018.10.027
↑Douglas CE, Henson R, Drope J, Wender RC (julho de 2018). «The American Cancer Society public health statement on eliminating combustible tobacco use in the United States». CA. 68 (4): 240–245. PMID29889305. doi:10.3322/caac.21455
↑Dinakar C, O'Connor GT (outubro de 2016). «The Health Effects of Electronic Cigarettes». The New England Journal of Medicine. 375 (14): 1372–1381. PMID27705269. doi:10.1056/NEJMra1502466
12Garcia AN, Salloum IM (outubro de 2015). «Polysomnographic sleep disturbances in nicotine, caffeine, alcohol, cocaine, opioid, and cannabis use: A focused review». The American Journal on Addictions. 24 (7): 590–598. PMID26346395. doi:10.1111/ajad.12291
↑Boutrel B, Koob GF (setembro de 2004). «What keeps us awake: the neuropharmacology of stimulants and wakefulness-promoting medications». Sleep. 27 (6): 1181–1194. PMID15532213. doi:10.1093/sleep/27.6.1181
↑Jaehne A, Loessl B, Bárkai Z, Riemann D, Hornyak M (outubro de 2009). «Effects of nicotine on sleep during consumption, withdrawal and replacement therapy». Sleep Medicine Reviews (Review). 13 (5): 363–377. PMID19345124. doi:10.1016/j.smrv.2008.12.003
↑Dougherty J, Miller D, Todd G, Kostenbauder HB (dezembro de 1981). «Reinforcing and other behavioral effects of nicotine». Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 5 (4): 487–495. PMID7322454. doi:10.1016/0149-7634(81)90019-1
12Belluzzi JD, Wang R, Leslie FM (abril de 2005). «Acetaldehyde enhances acquisition of nicotine self-administration in adolescent rats». Neuropsychopharmacology. 30 (4): 705–712. PMID15496937. doi:10.1038/sj.npp.1300586
↑Hughes JR (março de 2007). «Effects of abstinence from tobacco: valid symptoms and time course». Nicotine & Tobacco Research. 9 (3): 315–327. PMID17365764. doi:10.1080/14622200701188919
12345Parrott AC (abril de 2003). «Cigarette-derived nicotine is not a medicine». The World Journal of Biological Psychiatry. 4 (2): 49–55. PMID12692774. doi:10.3109/15622970309167951
↑Dugas EN, Sylvestre MP, O'Loughlin EK, Brunet J, Kakinami L, Constantin E, O'Loughlin J (fevereiro de 2017). «Nicotine dependence and sleep quality in young adults». Addictive Behaviors. 65: 154–160. PMID27816041. doi:10.1016/j.addbeh.2016.10.020
↑Cohrs S, Rodenbeck A, Riemann D, Szagun B, Jaehne A, Brinkmeyer J, Gründer G, Wienker T, Diaz-Lacava A, Mobascher A, Dahmen N, Thuerauf N, Kornhuber J, Kiefer F, Gallinat J, Wagner M, Kunz D, Grittner U, Winterer G (maio de 2014). «Impaired sleep quality and sleep duration in smokers-results from the German Multicenter Study on Nicotine Dependence». Addiction Biology. 19 (3): 486–496. PMID22913370. doi:10.1111/j.1369-1600.2012.00487.x. hdl:11858/00-001M-0000-0025-BD0C-B
12Ruffle JK (novembro de 2014). «Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?». The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 40 (6): 428–437. PMID25083822. doi:10.3109/00952990.2014.933840
↑Marttila K, Raattamaa H, Ahtee L (julho de 2006). «Effects of chronic nicotine administration and its withdrawal on striatal FosB/DeltaFosB and c-Fos expression in rats and mice». Neuropharmacology. 51 (1): 44–51. PMID16631212. doi:10.1016/j.neuropharm.2006.02.014
↑Cardinale A, Nastrucci C, Cesario A, Russo P (janeiro de 2012). «Nicotine: specific role in angiogenesis, proliferation and apoptosis». Critical Reviews in Toxicology (Review). 42 (1): 68–89. PMID22050423. doi:10.3109/10408444.2011.623150
↑«List of Classifications: N'-Nitrosonornicotine». IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans. [S.l.]: The International Agency for Research on Cancer (IARC); World Health Organization. Consultado em 22 de julho de 2020
↑Ginzkey C, Steussloff G, Koehler C, Burghartz M, Scherzed A, Hackenberg S, Hagen R, Kleinsasser NH (agosto de 2014). «Nicotine derived genotoxic effects in human primary parotid gland cells as assessed in vitro by comet assay, cytokinesis-block micronucleus test and chromosome aberrations test». Toxicology in Vitro. 28 (5): 838–846. Bibcode:2014ToxVi..28..838G. PMID24698733. doi:10.1016/j.tiv.2014.03.012
↑Ginzkey C, Stueber T, Friehs G, Koehler C, Hackenberg S, Richter E, Hagen R, Kleinsasser NH (janeiro de 2012). «Analysis of nicotine-induced DNA damage in cells of the human respiratory tract». Toxicology Letters. 208 (1): 23–29. Bibcode:2012ToxL..208...23G. PMID22001448. doi:10.1016/j.toxlet.2011.09.029
123456789«Nicotine». United States National Library of Medicine– Toxicology Data Network. Hazardous Substances Data Bank. 20 de agosto de 2009
↑Holbrook BD (junho de 2016). «The effects of nicotine on human fetal development». Birth Defects Research. Part C, Embryo Today. 108 (2): 181–192. PMID27297020. doi:10.1002/bdrc.21128
↑Gehlbach SH, Williams WA, Perry LD, Woodall JS (setembro de 1974). «Green-tobacco sickness. An illness of tobacco harvesters». JAMA. 229 (14): 1880–3. PMID4479133. doi:10.1001/jama.1974.03230520022024
↑«Chapter 9: Autonomic Nervous System». Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience 2nd ed. New York: McGraw-Hill Medical. 2009. p.234. ISBN978-0-07-148127-4. Nicotine... is a natural alkaloid of the tobacco plant. Lobeline is a natural alkaloid of Indian tobacco. Both drugs are agonists are nicotinic cholinergic receptors...
↑Kishioka S, Kiguchi N, Kobayashi Y, Saika F (2014). «Nicotine effects and the endogenous opioid system». Journal of Pharmacological Sciences. 125 (2): 117–124. PMID24882143. doi:10.1254/jphs.14R03CP
↑Pomerleau OF, Pomerleau CS (1984). «Neuroregulators and the reinforcement of smoking: towards a biobehavioral explanation». Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 8 (4): 503–13. PMID6151160. doi:10.1016/0149-7634(84)90007-1
↑Grizzell JA, Echeverria V (outubro de 2015). «New Insights into the Mechanisms of Action of Cotinine and its Distinctive Effects from Nicotine». Neurochemical Research. 40 (10): 2032–46. PMID24970109. doi:10.1007/s11064-014-1359-2
123Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience 2nd ed. New York: McGraw-Hill Medical. 2009. pp.369, 372–373. ISBN978-0-07-148127-4
↑Arjmand S, Ilaghi M, Shafie'ei M, Gobira PH, Grassi-Oliveira R, Wegener G (outubro de 2024). «Exploring the potential link between ΔFosB and N-acetylcysteine in craving/relapse dynamics: can N-acetylcysteine stand out as a possible treatment candidate?». Acta Neuropsychiatrica. 37: e31. PMID39415655. doi:10.1017/neu.2024.38
↑Rademacher L, Prinz S, Winz O, Henkel K, Dietrich CA, Schmaljohann J, Mohammadkhani Shali S, Schabram I, Stoppe C, Cumming P, Hilgers RD, Kumakura Y, Coburn M, Mottaghy FM, Gründer G, Vernaleken I (agosto de 2016). «Effects of Smoking Cessation on Presynaptic Dopamine Function of Addicted Male Smokers». Biological Psychiatry. 80 (3): 198–206. PMID26803340. doi:10.1016/j.biopsych.2015.11.009
↑Morud J, Adermark L, Perez-Alcazar M, Ericson M, Söderpalm B (março de 2016). «Nicotine produces chronic behavioral sensitization with changes in accumbal neurotransmission and increased sensitivity to re-exposure». Addiction Biology. 21 (2): 397–406. PMID25581387. doi:10.1111/adb.12219
↑Yoshida T, Sakane N, Umekawa T, Kondo M (janeiro de 1994). «Effect of nicotine on sympathetic nervous system activity of mice subjected to immobilization stress». Physiology & Behavior. 55 (1): 53–7. PMID8140174. doi:10.1016/0031-9384(94)90009-4
↑Le Houezec J (setembro de 2003). «Role of nicotine pharmacokinetics in nicotine addiction and nicotine replacement therapy: a review». The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 7 (9): 811–9. PMID12971663
↑Kolli AR, Calvino-Martin F, Kuczaj AK, Wong ET, Titz B, Xiang Y, Lebrun S, Schlage WK, Vanscheeuwijck P, Hoeng J (janeiro de 2023). «Deconvolution of Systemic Pharmacokinetics Predicts Inhaled Aerosol Dosimetry of Nicotine». European Journal of Pharmaceutical Sciences. 180. PMID36336278. doi:10.1016/j.ejps.2022.106321
↑Benowitz NL, Jacob P, Jones RT, Rosenberg J (maio de 1982). «Interindividual variability in the metabolism and cardiovascular effects of nicotine in man». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 221 (2): 368–72. PMID7077531. doi:10.1016/S0022-3565(25)33068-5
↑Hukkanen J, Jacob P, Benowitz NL (março de 2005). «Metabolism and disposition kinetics of nicotine». Pharmacological Reviews. 57 (1): 79–115. PMID15734728. doi:10.1124/pr.57.1.3
↑Petrick LM, Svidovsky A, Dubowski Y (janeiro de 2011). «Thirdhand smoke: heterogeneous oxidation of nicotine and secondary aerosol formation in the indoor environment». Environmental Science & Technology. 45 (1): 328–33. Bibcode:2011EnST...45..328P. PMID21141815. doi:10.1021/es102060v
↑Benowitz NL, Herrera B, Jacob P (setembro de 2004). «Mentholated cigarette smoking inhibits nicotine metabolism». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 310 (3): 1208–15. PMID15084646. doi:10.1124/jpet.104.066902
1234Hu T, Yang Z, Li MD (dezembro de 2018). «Pharmacological Effects and Regulatory Mechanisms of Tobacco Smoking Effects on Food Intake and Weight Control». Journal of Neuroimmune Pharmacology. 13 (4): 453–466. PMID30054897. doi:10.1007/s11481-018-9800-y
1234The Merck index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals (em inglês) 15th ed. Cambridge: The Royal Society of Chemistry. 2013. p.1214. ISBN978-1-84973-670-1
↑Introduction (Relatório) (em inglês). National Institute of Environmental Health Sciences. 1 de outubro de 2024. PMID39441944. Consultado em 28 de outubro de 2025
123Zhang H, Pang Y, Luo Y, Li X, Chen H, Han S, Jiang X, Zhu F, Hou H, Hu Q (julho de 2018). «Enantiomeric composition of nicotine in tobacco leaf, cigarette, smokeless tobacco, and e-liquid by normal phase high-performance liquid chromatography». Chirality. 30 (7): 923–931. PMID29722457. doi:10.1002/chir.22866
↑Hellinghausen G, Lee JT, Weatherly CA, Lopez DA, Armstrong DW (junho de 2017). «Evaluation of nicotine in tobacco-free-nicotine commercial products». Drug Testing and Analysis. 9 (6): 944–948. PMID27943582. doi:10.1002/dta.2145
↑Ye X, Zhang Y, Song X, Liu Q (2022). «Research Progress in the Pharmacological Effects and Synthesis of Nicotine». ChemistrySelect. 7 (12). doi:10.1002/slct.202104425
↑Lamberts BL, Dewey LJ, Byerrum RU (maio de 1959). «Ornithine as a precursor for the pyrrolidine ring of nicotine». Biochimica et Biophysica Acta. 33 (1): 22–6. PMID13651178. doi:10.1016/0006-3002(59)90492-5
↑Dawson RF, Christman DR, d'Adamo A, Solt ML, Wolf AP (1960). «The Biosynthesis of Nicotine from Isotopically Labeled Nicotinic Acids». Journal of the American Chemical Society. 82 (10): 2628–2633. Bibcode:1960JAChS..82.2628D. doi:10.1021/ja01495a059
↑Plant metabolism and biotechnology. Cambridge: Wiley. 7 de junho de 2011. ISBN978-0-470-74703-2
↑Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man 10th ed. [S.l.]: Biomedical Publications. 2014. pp.1452–6. ISBN978-0-9626523-9-4
↑Mündel T, Jones DA (julho de 2006). «Effect of transdermal nicotine administration on exercise endurance in men». Experimental Physiology. 91 (4): 705–13. PMID16627574. doi:10.1113/expphysiol.2006.033373
↑Hellinghausen G, Roy D, Wang Y, Lee JT, Lopez DA, Weatherly CA, Armstrong DW (maio de 2018). «A comprehensive methodology for the chiral separation of 40 tobacco alkaloids and their carcinogenic E/Z-(R,S)-tobacco-specific nitrosamine metabolites». Talanta. 181: 132–141. PMID29426492. doi:10.1016/j.talanta.2017.12.060
↑Liu B, Chen Y, Ma X, Hu K (setembro de 2019). «Site-specific peak intensity ratio (SPIR) from 1D 2H/1H NMR spectra for rapid distinction between natural and synthetic nicotine and detection of possible adulteration». Analytical and Bioanalytical Chemistry. 411 (24): 6427–6434. PMID31321470. doi:10.1007/s00216-019-02023-6
123Breining SR (2004). «Recent developments in the synthesis of nicotinic acetylcholine receptor ligands». Curr Top Med Chem. 4 (6): 609–629. PMID14965298. doi:10.2174/1568026043451131
↑Pogocki D, Ruman T, Danilczuk M, Danilczuk M, Celuch M, Wałajtys-Rode E (junho de 2007). «Application of nicotine enantiomers, derivatives and analogues in therapy of neurodegenerative disorders». Eur J Pharmacol. 563 (1–3): 18–39. PMID17376429. doi:10.1016/j.ejphar.2007.02.038
↑Effah F, Sun Y, Lin K, Rahman I (fevereiro de 2025). «A comparative toxicological evaluation of emerging nicotine analogs 6-methyl nicotine and nicotinamide: a scoping review». Arch Toxicol. 99 (4): 1333–1340. Bibcode:2025ArTox..99.1333E. PMID39937258. doi:10.1007/s00204-025-03960-1
12Boido CC, Tasso B, Boido V, Sparatore F (março de 2003). «Cytisine derivatives as ligands for neuronal nicotine receptors and with various pharmacological activities». Farmaco. 58 (3): 265–277. PMID12620422. doi:10.1016/S0014-827X(03)00017-X
↑«Tobacco (leaf tobacco)». Transportation Information Service. Berlin: The German Insurance Association (GDV e.V.)
↑Kessler D, Bhattacharya S, Diezel C, Rothe E, Gase K, Schöttner M, Baldwin IT (agosto de 2012). «Unpredictability of nectar nicotine promotes outcrossing by hummingbirds in Nicotiana attenuata». The Plant Journal. 71 (4): 529–538. Bibcode:2012PlJ....71..529K. PMID22448647. doi:10.1111/j.1365-313X.2012.05008.x
123456Siegmund B, Leitner E, Pfannhauser W (agosto de 1999). «Determination of the nicotine content of various edible nightshades (Solanaceae) and their products and estimation of the associated dietary nicotine intake». Journal of Agricultural and Food Chemistry. 47 (8): 3113–20. Bibcode:1999JAFC...47.3113S. PMID10552617. doi:10.1021/jf990089w
↑Domino EF, Hornbach E, Demana T (agosto de 1993). «The nicotine content of common vegetables». The New England Journal of Medicine. 329 (6): 437. PMID8326992. doi:10.1056/NEJM199308053290619
↑Moldoveanu SC, Scott WA, Lawson DM (abril de 2016). «Nicotine Analysis in Several Non-Tobacco Plant Materials». Beiträge zur Tabakforschung International/Contributions to Tobacco Research. 27 (2): 54–59. doi:10.1515/cttr-2016-0008
↑Henningfield JE, Zeller M (março de 2006). «Nicotine psychopharmacology research contributions to United States and global tobacco regulation: a look back and a look forward». Psychopharmacology. 184 (3–4): 286–91. PMID16463054. doi:10.1007/s00213-006-0308-4
↑Pinner A, Wolffenstein R (1891). «Ueber Nicotin» [About nicotine]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (em alemão). 24: 1373–1377. doi:10.1002/cber.189102401242
12Jacob M (1 de março de 1985). «Superman versus Nick O'Teen — a children's anti-smoking campaign». Health Education Journal. 44 (1): 15–18. doi:10.1177/001789698504400104
↑Xia W, Veljkovic E, Koshibu K, Peitsch MC, Hoeng J (dezembro de 2019). «Neurobehavioral effects of selected tobacco constituents in rodents following subchronic administration». European Journal of Pharmacology. 865. PMID31738931. doi:10.1016/j.ejphar.2019.172809
↑Harris JG, Kongs S, Allensworth D, Martin L, Tregellas J, Sullivan B, Zerbe G, Freedman R (julho de 2004). «Effects of nicotine on cognitive deficits in schizophrenia». Neuropsychopharmacology. 29 (7): 1378–1385. PMID15138435. doi:10.1038/sj.npp.1300450
↑Lin F, Wu G, Zhu L, Lei H (julho de 2015). «Altered brain functional networks in heavy smokers». Addiction Biology. 20 (4): 809–819. PMID24962385. doi:10.1111/adb.12155
↑Wills L, Kenny PJ (junho de 2021). «Addiction-related neuroadaptations following chronic nicotine exposure». Journal of Neurochemistry. 157 (5): 1652–1673. PMID33742685. doi:10.1111/jnc.15356
↑Takahashi HK, Iwagaki H, Hamano R, Yoshino T, Tanaka N, Nishibori M (dezembro de 2006). «Effect of nicotine on IL-18-initiated immune response in human monocytes». Journal of Leukocyte Biology. 80 (6): 1388–1394. PMID16966384. doi:10.1189/jlb.0406236
