Aprepitant

Aprepitant
Ogólne informacje
Wzór Hilla

C23H21F7N4O3

Masa molowa

534,43 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

170729-80-3

PubChem

135413536

DrugBank

DB00673

Podobne związki
Pochodne

fosaprepitant

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC

A04 AD12

Więcej identyfikatorów i właściwości może znajdować się w Wikidanych
Multimedia w Wikimedia Commons

Aprepitant – organiczny związek chemiczny, lek przeciwwymiotny stosowany w celu przeciwdziałania wymiotom i nudnościom w przebiegu chemioterapii nowotworowej.

Mechanizm działania

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P.

Wskazania do zastosowania

Lek jest stosowany w zapobieganiu występowania wczesnym i opóźnionym nudnościom i wymiotom w przebiegu chemioterapii przeciwnowotworowej u osób dorosłych, z zastosowaniem cisplatyny – leku o największym potencjale emetogennym wśród chemioterapeutyków oraz u osób przyjmujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów. W badaniach klinicznych w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem skutecznie likwidował nudności i wymioty wczesne i późne.

Sugeruje się, że aprepitant może mieć również znaczenie w leczeniu depresji

Przeciwwskazania

Środki ostrożności

  1. Nie stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności),
  2. Zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby,
  3. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca
  4. Jedyny preparat zarejestrowany w Polsce zawiera sacharozę – nie należy stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy
  5. Aprepitantu nie stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne oraz nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Nie jest znany wpływ aprepitantu na rozwój ciąży, płodu oraz nie wiadomo czy przenika on do mleka kobiecego.

Interakcje lekowe

Aprepitant jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem układu CYP3A4, a także induktorem CYP2C9. Podczas jego stosowania może dochodzić do znacznego zwiększenia stężenia leków metabolizowanych przez ten układ. Należy szczególnie zwrócić uwagę na substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, tj. cyklosporynę, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl czy chinidyna, a także zachować ostrożność w skojarzeniu z irynotekanem lub pochodnymi alkaloidów sporyszu (ryzyko nasilenia działania toksycznego). Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania aprepitantu z takimi inhibitorami CYP3A4 jak klarytromycyna, rytonawir, ketokonazol, telitromycyna, nefazodon czy inhibitory proteazy, ponieważ mogą one powodować zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu. Przeciwnie, przy podawaniu aprepitantu z induktorami CYP3A4 takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy fenobarbital może dojść do zmniejszenia skuteczności działania aprepitantu poprzez obniżenie stężenia leku w osoczu. Po zakończeniu leczenia następuje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz glukoronidacja.

Lek podczas stosowania i w ciągu 28 dni może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego podczas stosowania aprepitantu i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy stosować dodatkowe lub alternatywne metody antykoncepcji.

W czasie leczenia aprepitantem i warfaryną obserwuje się skrócenie czasu protrombinowego – należy ściśle monitorwać INR w czasie leczenia, a także przez 2 tygodnie po każdorazowej 3-dniowej terapii.

Działania niepożądane

Odnotowano działania niepożądane występujące często lub niezbyt często takie jak:

Dawkowanie

Substancja przyjmowana doustnie, stosowana w leczeniu skojarzonym z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT3.
Zalecana dawka to 125 mg, raz na dobę, podana na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w pierwszej dobie oraz dawka 80 mg, raz na dobę podana w 2. i 3. dobie.

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Preparaty

Dostępne w Polsce:


Synteza chemiczna

Synteza aprepitantu przebiega w czterech etapach:

  1. Przekształcenie fluorobenzaldehydu do α-aminonitrylu
  2. Hydroliza otrzymanego α-aminonitrylu do amidu za pomocą nadtlenku wodoru w środowisku zasadowym
  3. Cyklizacja amidu w obecności kwasu octowego
  4. Redukcja (±)-morfolinonu do (±)-trans-morfolinolu


  1. Redukcja pochodnej acetofenonu za pomocą metanolowego roztworu borowodorku sodu
  2. Potraktowanie krystalicznego osadu wodnym roztworem bromowodoru


  1. Połączenie (±)-trans-morfolinolu z 1-(1-bromoetylo)-3,5-bis-trifluorometylobenzenu w obecności węglanu potasu
  2. Hydrogenoliza za pomocą wodoru w mieszaninie węgla z palladem
  3. Krystalizacja z alkoholu izopropylowego
  4. Wyodrębnienie potrzebnego enancjomeru do końcowej syntezy w postaci soli kwasu kamforo-10-sulfonowego


  1. Stereoselektywna redukcja borowodorkiem sodu krystalicznej iminy
  2. Kondensacja z chloroacetamidrazonem
  3. Cyklizacja i otrzymanie produktu końcowego


Przypisy

  1. 1 2 Aprepitant, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00673 [dostęp 2022-02-07] (ang.).
  2. 1 2 3 Wojciech Kostowski, Zbigniew S. Herman: Farmakologia – podstawy farmakoterapii: podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. Wyd. 3 poprawione i uzupełnione. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 1569. ISBN 83-200-3352-7.
  3. ↑ S. Montgomery, M. Keller. Peptide approaches in the treatment of major depression – lack of efficacy of the substance P (NK1 receptor) antagonist aprepitant. „European Neuropsychopharmacology”. 14 (suplement 3), s. 136–137, 2004-10-01. DOI: 10.1016/S0924-977X(04)80040-3.
  4. 1 2 Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 31 marca 2011 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. [dostęp 2011-10-07]. (pol.).
  5. ↑ C.R. Elati, N. Kolla. A convergent approach to the synthesis of aprepitant: a potent human NK-1 receptor antagonist. „Tetrahedron Letters”. 48 (45), s. 8001–8004, 2007-11-05. DOI: 10.1016/j.tetlet.2007.09.051.

Bibliografia

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.