Sirolimus

Sirolimus
Nazewnictwo
	Inne nazwy i oznaczenia
	syrolimus, dawn. rapamycyna
	Ogólne informacje
	Charakterystyka fizyczna
	bezbarwne kryształy
Wzór Hilla	C51H79NO13
Masa molowa	914,17 g/mol
	Identyfikacja
Numer CAS	53123-88-9
PubChem	5284616
DrugBank	DB00877
SMILES
	CC1CCC2CC(C(=CC=CC=CC(CC(C(=O)C(C(C(=CC(C(=O)CC(OC(=O)C3CCCCN3C(=O)C(=O)C1(O2)O)C(C)CC4CCC(C(C4)OC)O)C)C)O)OC)C)C)C)OC
InChI
	InChI=1S/C51H79NO13/c1-30-16-12-11-13-17-31(2)42(61-8)28-38-21-19-36(7)51(60,65-38)48(57)49(58)52-23-15-14-18-39(52)50(59)64-43(33(4)26-37-20-22-40(53)44(27-37)62-9)29-41(54)32(3)25-35(6)46(56)47(63-10)45(55)34(5)24-30/h11-13,16-17,25,30,32-34,36-40,42-44,46-47,53,56,60H,14-15,18-24,26-29H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,31-17+,35-25+/t30-,32-,33-,34-,36-,37+,38+,39+,40-,42+,43+,44-,46-,47+,51-/m1/s1
	InChIKey
	QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N
Właściwości
	Rozpuszczalność
	eter dietylowy, chloroform, aceton, metanol, DMF
Temperatura topnienia	183-185 °C
logP	4,3
Niebezpieczeństwa
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Substancja nie jest klasyfikowana jako; niebezpieczna według kryteriów GHS.
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	L04AH01 S01XA23
Farmakokinetyka
Biodostępność	ok. 20%; posiłki bogatotłuszczowe zmniejszają biodostępność
Okres półtrwania	57–63 godzin
Metabolizm	wątroba
Wydalanie	ok. 90% z kałem, ok. 2% z moczem
Uwagi terapeutyczne
Stosowanie w ciąży	kategoria C
Drogi podawania	doustnie
	Więcej identyfikatorów i właściwości może znajdować się w Wikidanych
	Multimedia w Wikimedia Commons

Sirolimus, syrolimus, dawn. rapamycyna – organiczny związek chemiczny, lek immunosupresyjny mający zastosowanie w transplantologii. Jest to antybiotyk makrolidowy, po raz pierwszy wyizolowany w 1975 roku z bakterii Streptomyces hygroscopicus, pochodzących z próbki ziemi pobranej w 1965 na Wyspie Wielkanocnej, która w językach polinezyjskich znana jest jako Rapa Nui (stąd dawna nazwa leku). W Stanach Zjednoczonych preparat sirolimusu został zatwierdzony i dopuszczony do sprzedaży jako lek przez Agencję Żywności i Leków (FDA) we wrześniu 1999. Od tego momentu jest dostępny pod nazwą handlową Rapamune, produkowany przez koncern farmaceutyczny Pfizer (wcześniej przez Wyeth). W przeciwieństwie do mającego podobną nazwę takrolimusu, sirolimus nie należy do inhibitorów kalcyneuryny.

Mechanizm działania

Sirolimus działa na limfocyty T, hamując ich aktywację poprzez blokowanie wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów zależnego i niezależnego od jonów wapnia. Wiąże się z białkiem cytozolowym FKPB-12, przez co inaktywuje kinazę mTOR. Powoduje to zahamowanie aktywacji limfocytów i odczynów immunologicznych (w tym również reakcji odrzucania przeszczepów).

Wskazania

Zapobieganie ostremu odrzucaniu przeszczepów nerek – w skojarzeniu z cyklosporyną i glikokortykosteroidami
Stosowany w stentach powlekanych (ang. drug-eluting stents), w których – jak wykazały badania na modelach zwierzęcych – działa jako inhibitor proliferacji miocytów gładkich i ich migracji. W dużych badaniach klinicznych wykazano, że stenty powlekane sirolimusem poprawiają, w porównaniu ze zwykłymi stentami, odległe wyniki angioplastyki tętnic wieńcowych, zapobiegając restenozie (powodującej klinicznie istotne zwężenie światła tętnic wieńcowych po angioplastyce przy użyciu zwykłych stentów). Badanie RAVEL dowiodło spadku częstości restenozy do 0% w grupie pacjentów poddanych angioplastyce z użyciem stentów powlekanych sirolimusem wobec 26,6% w grupie kontrolnej. W badaniu SIRIUS częstość restenozy w grupie pacjentów, u których zastosowano stenty z sirolimusem, wyniosła 3,2% w porównaniu z 35,4% w grupie kontrolnej. Restenoza była bardziej nasilona w podgrupie pacjentów z cukrzycą i występowała u 18% pacjentów ze stentami z sirolimusem i u 51% w grupie kontrolnej.
W maju 2015 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków zatwierdziła sirolimus jako środek stosowany w leczeniu limfangioleiomiomatozy (LAM), rzadkiej, postępującej chorobie płuc, która dotyka przede wszystkim kobiety w wieku rozrodczym.

Leczenie progerii

W 2009 wykryto, że sirolimus powoduje wydłużenie życia ssaków. W związku z tym trwają prace, by wykorzystać go w leczeniu progerii. W badaniach in vitro wykazano, że sirolimus zmniejsza poziom nieprawidłowej laminy A, której znaczną ilość obserwuje się u chorych na progerię. Jednocześnie wykryto, że zmniejsza on ryzyko chorób w pokoleniu pochodzącym od starych rodziców.

Przeciwwskazania

nadwrażliwość na lek
nie zaleca się podawania leku u chorych po przeszczepieniu płuca i wątroby

Działania niepożądane

torbiele limfatyczne
upośledzone gojenie ran
obrzęki
zakażenia
posocznica
tachykardia
bóle brzucha
biegunka
zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
niedokrwistość
małopłytkowość
leukopenia
zespół hemolityczno-mocznicowy
hipercholesterolemia
hipertrójglicerydemia
hipokaliemia
zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej
zaburzenia czynności wątroby
bóle stawów
martwica kości
krwawienia z nosa
zapalenie płuc
trądzik
osutki
zakażenia układu moczowego
odmiedniczkowe zapalenie nerek
zapalenie trzustki
chłoniaki

Sirolimus zwiększa możliwość wystąpienia nowotworów (głównie chłoniaków i nowotworów skóry)

Stosowanie w trakcie ciąży i karmienia

Kategoria C. Nie należy stosować w okresie karmienia piersią. W trakcie leczenia i w ciągu trzech miesięcy po zakończeniu terapii pacjentki powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Preparaty

Rapamune

Zobacz też

analogi sirolimusu (rapalogi):
- ewerolimus
- temsirolimus

Przypisy

1 2 3 Sirolimus, [w:] PubChem [online], United States National Library of Medicine, CID: 5284616 (ang.).
↑ Sirolimus, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00877 (ang.).
↑ Sirolimus [PDF], karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich, Merck, numer katalogowy: 37094 [dostęp 2016-12-11] .
↑ MichałM. Zakliczyński MichałM., Immunosupresja u pacjentów po transplantacji serca u progu roku 2006, „Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska”, 2 (4), 21 marca 2006, s. 23–26 .
↑ C.C. Vézina C.C., A.A. Kudelski A.A., S.N.S.N. Sehgal S.N.S.N., Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle, „The Journal of Antibiotics”, 28 (10), 1975, s. 721–726, DOI: 10.7164/antibiotics.28.721, PMID: 1102508 .
1 2 FDA approves Rapamune to treat LAM, a very rare lung disease [online], U.S. Food and Drug Administration, 28 maja 2015 [zarchiwizowane z adresu 2018-01-26] .
1 2 David A. Sinclair, Matthew LaPlante: Jak żyć dugo. Znak Horyzont, 2021, s. 152–155, język polski, ISBN 978-83-240-7882-0.
↑ S.O.S.O. Marx S.O.S.O., T.T. Jayaraman T.T., L.O.L.O. Go L.O.L.O., A.R.A.R. Marks A.R.A.R., Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells, „Circulation Research”, 76 (3), 1995, s. 412–417, DOI: 10.1161/01.res.76.3.412, PMID: 7532117 .
↑ M.M. Poon M.M., S.O.S.O. Marx S.O.S.O., R.R. Gallo R.R., J.J.J.J. Badimon J.J.J.J., M.B.M.B. Taubman M.B.M.B., Rapamycin inhibits vascular smooth muscle cell migration, „The Journal of Clinical Investigation”, 98 (10), 1996, s. 2277–2283, DOI: 10.1172/JCI119038, PMID: 8941644, PMCID: PMC507677 .
↑ JeanJ. Fajadet JeanJ., Marie-ClaudeM.C. Morice Marie-ClaudeM.C., ChristophCh. Bode ChristophCh., PaulP. Barragan PaulP., Patrick W.P.W. Serruys Patrick W.P.W., Maintenance of long-term clinical benefit with sirolimus-eluting coronary stents: three-year results of the RAVEL trial, „Circulation”, 111 (8), 2005, s. 1040–1044, DOI: 10.1161/01.CIR.0000156334.24955.B2, PMID: 15723977 .
↑ Jeffrey W.J.W. Moses Jeffrey W.J.W., Martin B.M.B. Leon Martin B.M.B., Jeffrey J.J.J. Popma Jeffrey J.J.J., Peter J.P.J. Fitzgerald Peter J.P.J., David R.D.R. Holmes David R.D.R., Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery, „The New England Journal of Medicine”, 349 (14), 2003, s. 1315–1323, DOI: 10.1056/NEJMoa035071, PMID: 14523139 .
↑ Adam Wawrzyński. Żyć długo i szczęśliwie. „Świat Nauki”. nr. 8 (240), s. 18, sierpień 2011. Prószyński Media. ISSN 0867-6380.
↑ S. Jay Olshansky: The Future of Health. JAGS, 2018, 66:195-197. agsjournals.onlinelibrary.wiley.com. [dostęp 2021-03-09].

Bibliografia

Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006, Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006, ISBN 83-7430-060-4 .

Linki zewnętrzne

Rapamune [online], Wyeth Pharmaceuticals Inc. [zarchiwizowane z adresu 2006-05-03] (ang.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[PubChem-1] 1 2 3 Sirolimus, [w:] PubChem [online], United States National Library of Medicine, CID: 5284616 (ang.).

[DB-2] Sirolimus, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00877 (ang.).

[SA-3] Sirolimus [PDF], karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich, Merck, numer katalogowy: 37094 [dostęp 2016-12-11] .

[Zakliczyński-4] MichałM. Zakliczyński MichałM., Immunosupresja u pacjentów po transplantacji serca u progu roku 2006, „Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska”, 2 (4), 21 marca 2006, s. 23–26 .

[Vezina-5] C.C. Vézina C.C., A.A. Kudelski A.A., S.N.S.N. Sehgal S.N.S.N., Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle, „The Journal of Antibiotics”, 28 (10), 1975, s. 721–726, DOI: 10.7164/antibiotics.28.721, PMID: 1102508 .

[Pahon-6] 1 2 FDA approves Rapamune to treat LAM, a very rare lung disease [online], U.S. Food and Drug Administration, 28 maja 2015 [zarchiwizowane z adresu 2018-01-26] .

[Sinclair-7] 1 2 David A. Sinclair, Matthew LaPlante: Jak żyć dugo. Znak Horyzont, 2021, s. 152–155, język polski, ISBN 978-83-240-7882-0.

[Marx-8] S.O.S.O. Marx S.O.S.O., T.T. Jayaraman T.T., L.O.L.O. Go L.O.L.O., A.R.A.R. Marks A.R.A.R., Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells, „Circulation Research”, 76 (3), 1995, s. 412–417, DOI: 10.1161/01.res.76.3.412, PMID: 7532117 .

[Poon-9] M.M. Poon M.M., S.O.S.O. Marx S.O.S.O., R.R. Gallo R.R., J.J.J.J. Badimon J.J.J.J., M.B.M.B. Taubman M.B.M.B., Rapamycin inhibits vascular smooth muscle cell migration, „The Journal of Clinical Investigation”, 98 (10), 1996, s. 2277–2283, DOI: 10.1172/JCI119038, PMID: 8941644, PMCID: PMC507677 .

[Fajadet-10] JeanJ. Fajadet JeanJ., Marie-ClaudeM.C. Morice Marie-ClaudeM.C., ChristophCh. Bode ChristophCh., PaulP. Barragan PaulP., Patrick W.P.W. Serruys Patrick W.P.W., Maintenance of long-term clinical benefit with sirolimus-eluting coronary stents: three-year results of the RAVEL trial, „Circulation”, 111 (8), 2005, s. 1040–1044, DOI: 10.1161/01.CIR.0000156334.24955.B2, PMID: 15723977 .

[Moses-11] Jeffrey W.J.W. Moses Jeffrey W.J.W., Martin B.M.B. Leon Martin B.M.B., Jeffrey J.J.J. Popma Jeffrey J.J.J., Peter J.P.J. Fitzgerald Peter J.P.J., David R.D.R. Holmes David R.D.R., Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery, „The New England Journal of Medicine”, 349 (14), 2003, s. 1315–1323, DOI: 10.1056/NEJMoa035071, PMID: 14523139 .

[ŚN240-12] Adam Wawrzyński. Żyć długo i szczęśliwie. „Świat Nauki”. nr. 8 (240), s. 18, sierpień 2011. Prószyński Media. ISSN 0867-6380.

[agsjournals-13] S. Jay Olshansky: The Future of Health. JAGS, 2018, 66:195-197. agsjournals.onlinelibrary.wiley.com. [dostęp 2021-03-09].