Cyklosporyna

Cyklosporyna

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-etylo-33-[(E,1R,2R)-1-hydroksy-2-metyloheks-4-enylo]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonametylo-6,9,18,24-tetrakis(2-metylopropylo)-3,21-di(propan-2-ylo)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undekaazacyklotritriakontano-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undekon Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. ciclosporinum inne cyklo-{[(2S,3R,4R,6E)-3-hydroksy-4-metylo-2-(metyloamino)-okt-6-enoilo]-L-2-aminobutanoilo-N-metyloglicylo-N-metylo-L-leucylo-L-walino-N-metylo-L-leucylo-L-alanylo-D-alanylo-N-metylo-L-leucylo-N-metylo-L-leucylo-N-metylo-L-walina}
Ogólne informacje
Charakterystyka fizyczna
biały lub prawie biały proszek
Wzór Hilla	C62H111N11O12
Masa molowa	1202,61 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	59865-13-3
PubChem	5284373
DrugBank	DB00091
InChI InChI=1S/C62H111N11O12/c1-25-27-28-40(15)52(75)51-56(79)65-43(26-2)58(81)67(18)33-48(74)68(19)44(29-34(3)4)55(78)66-49(38(11)12)61(84)69(20)45(30-35(5)6)54(77)63-41(16)53(76)64-42(17)57(80)70(21)46(31-36(7)8)59(82)71(22)47(32-37(9)10)60(83)72(23)50(39(13)14)62(85)73(51)24/h25,27,34-47,49-52,75H,26,28-33H2,1-24H3,(H,63,77)(H,64,76)(H,65,79)(H,66,78)/b27-25+/t40-,41+,42-,43+,44+,45+,46+,47+,49+,50+,51+,52-/m1/s1 InChIKey PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie praktycznie nierozpuszczalna w innych rozpuszczalnikach łatwo w etanolu i dichlorometanie Temperatura topnienia 148–151 °C logP 2,92
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Niebezpieczeństwo Zwroty H H302, H350, H360 Zwroty P P201, P308+P313 Numer RTECS GZ4120000 Dawka śmiertelna LD50 10 mg/kg (królik, dożylnie)
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	L04AD01, S01XA18
Farmakokinetyka Działanie przeciwreumatyczne, immunosupresyjne, przeciwgrzybicze Biodostępność 30% (doustnie) 100% (dożylnie) Okres półtrwania 7–27 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek ok. 90% Metabolizm wątrobowy Wydalanie 6% z kałem, 0,1% z moczem
Uwagi terapeutyczne Stosowanie w ciąży kategoria C Drogi podawania doustnie, dożylnie
Więcej identyfikatorów i właściwości może znajdować się w Wikidanych
Multimedia w Wikimedia Commons

Cyklosporyna, Cyklosporyna A (łac. ciclosporinum) – występujący w naturze organiczny związek chemiczny, wykorzystywany jako lek o działaniu immunosupresyjnym. Cyklosporyna jest cyklicznym peptydem złożonym z 11 aminokwasów (undekapeptyd).

Wprowadzenie cyklosporyny do zapobiegania odrzucaniu przeszczepów dokonało przełomu w transplantologii. Cyklosporyna umożliwiła zwiększenie liczby wczesnych przeszczepów i wydłużenie czasu „przeżycia” przeszczepu nerki; miała też wpływ na rozpoczęcie przeszczepiania serca i nerek.

Historia

W roku 1971 cyklosporyna została po raz pierwszy wyizolowana z grzybów należących do gatunku Tolypocladium inflatum(inne języki) znalezionych w próbce ziemi pochodzącej z Norwegii; w 1983 roku została dopuszczona do rutynowego stosowania medycznego.

Mechanizm działania

Cyklosporyna, działa immunosupresyjne poprzez wpływ na komórkowe mechanizmy odpornościowe, ale głównie przez wpływ na proces aktywacji limfocytów T_H, przez co pośrednio hamuje produkcję przeciwciał i aktywację makrofagów. W niewielkim stopniu wpływa hamująco na limfocyty B. Hamuje wytwarzanie cytokiny interleukiny 2 (IL-2), od której zależy klonalna proliferacja i różnicowanie limfocytów T.

Cyklosporyna nie działa immunosupresyjnie bezpośrednio, ale poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, wiążąc się z cyklofiliną(inne języki) – białkiem obecnym w cytoplazmie limfocytów T. Kompleks cyklosporyna-cyklofilina wiąże kalcyneurynę, uniemożliwiając jej defosforylację NFAT(inne języki) (czynnik jądrowy aktywacji limfocytów T), który jest czynnikiem transkrypcyjnym pobudzającym transkrypcję wielu genów, z których najważniejszy jest gen interleukiny 2. Działanie cyklosporyny ma miejsce we wczesnych fazach cyklu komórkowego (G0 i G1).

Wskazania

Cyklosporyna w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami (azatiopryną, mykofenolanem mofetilu, sirolimusem, kortykosteroidami) stosowana jest przede wszystkim do leczenia pacjentów po przeszczepach narządów takich jak: nerka, wątroba, serce, serce wraz z płucami, płuco czy trzustka. To leczenie ma przeciwdziałać reakcji odrzucania przeszczepu i zespołowi przeszczep przeciw biorcy.

Znalazła także zastosowanie w leczeniu niektórych poważnych schorzeniach autoimmunologicznych i zapalnych:

• ostrego atopowego zapalenia skóry
• łuszczycy
• w aktywnej, ciężkiej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów, gdy leczenie metotreksatem nie jest wystarczająco skuteczne (zamiana metotreksatu na cyklosporynę, lub dołączenie cyklosporyny do metotreksatu); również gdy używane leki z grupy NPLZ i DMARD są nieskuteczne lub występuje ich nietolerancja.
• w ciężkiej astmie oskrzelowej
• po transplantacji płuc (w formie inhalacji)
• zapalnych, przewlekłych chorobach jelit
• w zespole suchego oka i okulistycznych objawach zespołu przeszczep przeciw biorcy w postaci kropli do oczu
• czynne, zagrażające utratą wzroku zapalenie błony naczyniowej oka (niezwiązane z zakażeniem), kiedy dotychczasowe leczenie jest nieskuteczne lub powoduje ciężkie działania niepożądane
• Zapalenie błony naczyniowej oka w chorobie Behçeta z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę, u chorych bez objawów neurologicznych

Prowadzone są próby stosowania cyklosporyny po udarach mózgu i uszkodzeniach rdzenia kręgowego (w celu zminimalizowania uszkodzeń wtórnych powodowanych przez układ odpornościowy chorego)^{[potrzebny przypis]}.

Przeciwwskazania

Do przeciwwskazań zastosowania cyklosporyny należą:

• nadwrażliwość na cyklosporynę lub inne składniki preparatu
• u pacjentów z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów:
  • niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
  • zaburzenia wydolności nerek
  • nowotwory złośliwe
• w schorzeniach nerek, z wyjątkiem zespołu nerczycowego
• niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
• zakażenia oporne na leczenie

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych po przeszczepie narządu działania niepożądane są zazwyczaj bardziej nasilone i częstsze.

Wiele działań niepożądanych jest zależnych od dawki leku i można ich uniknąć przez zmniejszenie dawki.

Najczęstsze z działań niepożądanych cyclosporyny to:

• uszkodzenie (zaburzenia) czynności nerek. U pacjentów po transplantacji nerki, należy je poddać różnicowaniu z reakcją odrzucenia przeszczepu.
• wzrost nadciśnienie tętniczego
• drżenie
• bóle głowy
• hiperlipidemia

Rzadziej występujące działania niepożądane:

• zwiększona podatność na wystąpienie zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych oraz zarażeń pasożytniczych
• zwiększona podatność na wystąpienie chłoniaków, zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów (w tym nowotworów skóry)
• jadłowstręt
• nudności i wymioty,
• bóle brzucha,
• biegunka,
• hiperplazja dziąseł,
• zaburzenia czynności wątroby (głównie u biorców przeszczepów, w pierwszym miesiącu, jeśli są stosowane duże dawki)
• zapalenie trzustki,
• hiperurykemia,
• hiperkaliemia,
• hipomagnezemia,
• hipoglikemia,
• kurcze mięśni,
• mialgia,
• osłabienie mięśni,
• miopatia,
• trombocytopenia mikroangiopatyczna,
• niedokrwistość hemolityczna,
• zespół hemolityczno-mocznicowy,
• nadmierne owłosienie,
• wysypki alergiczne,
• zmęczenie,
• obrzęki i przyrost masy ciała (zatrzymanie wody w organizmie),
• zaburzenia cyklu miesięcznego,
• ginekomastia,
• parestezje,
• objawy encefalopatii,
• polineuropatia obwodowa,
• obrzęk tarczy nerwu wzrokowego.

Kwas elagowy, likopen i inne substancje pochodzenia naturalnego (np. zawarte w czosnku) zmniejszają szkodliwe działanie cyklosporyny A na jądra i ograniczają pogorszenie jakości nasienia, co tłumaczy się ich działaniem przeciwutleniającym.

Zalecenia dot. działań niepożądanych:

• monitorowanie badań diagnostycznych:
  • mocznik i kreatynina
  • kwas moczowy
  • potas
  • magnez
  • lipidogram
  • równowaga kwasowo-zasadowa
• ocena poziomów terapeutycznych cyklosporyny we krwi
  • nie występuje równoważność wyników
    • zależne od metody
    • zależne od materiału biologicznego (osocze, surowica, krew pełna)
• ścisłe monitorowanie przy zmianie preparatu na inny
• próbki należy pobierać bezpośrednio przed podaniem leku (ang. ‘trough’)
• ścisłe monitorowanie po transplantacji wątroby (przede wszystkim przez pierwsze tygodnie)

Interakcje lekowe i inne

W tej sekcji zostały przedstawione te interakcje cyklosporyny, które zostały opisane, potwierdzone i są istotne klinicznie.

Cyclosporyna jest ekstensywnie metabolizowana przez enzym CYP3A4.

Stwierdzono, że wiele leków może wpływać na działanie cyklosporyny przez zwiększenie lub zmniejszenie jej stężenia we krwi. Ten wpływ zazwyczaj jest wywierany poprzez hamowanie lub indukcję enzymów metabolizujących cyklosporynę, szczególnie enzymu CYP3A4.

Sama cyklosporyna jest inhibitorem enzymu CYP3A4 i białka transportującego glikoproteiny P, przez co może zwiększać stężenie w osoczu innych, równocześnie stosowanych leków.

Biodostępność i farmakokinetyka

Cyklosporyna może być podawana zarówno drogą dożylną, jak i doustnie. Preparaty podawane doustnie występują w formie kapsułek zawierających niemodyfikowaną lub modyfikowaną cyklosporynę oraz w postaci roztworu. Preparaty poszczególnych producentów mogą nie wykazywać biologicznej ekwiwalencji. Oprócz preparatów oryginalnych (Sandimmune i Neoral) dostępne są liczne generyki. Należy zachować szczególną ostrożność w wypadku konieczności zamiany stosowanego dotychczas preparatu cyklosporyny na inny. Konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia leku we krwi i ewentualne modyfikowanie dawkowania, ponieważ może dojść do osłabienia działania stosowanego leku (np. niebezpieczeństwo odrzutu przeszczepu) lub działań toksycznych w wypadku zbyt dużego stężenia leku we krwi.

Stosowanie w okresie ciąży i laktacji

Kategoria C. W ciąży cyklosporyna jest stosowana wyłącznie ze wskazań życiowych. Kobiecie nie wolno karmić piersią, jeżeli jest leczona cyklosporyną.

Preparaty dostępne w Polsce

• Cyclaid – kaps. miękkie 25 mg, 50 mg, 100 mg
• Equoral – kaps. 25 mg, 50 mg, 100 mg oraz roztwór doustny 100 mg/ml
• Sandimmun – preparat do stos. dożylnego
• Sandimmun Neoral – kaps. 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg oraz roztwór doustny 100 mg/ml

Przypisy

Bibliografia

• Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006. ISBN 83-7430-060-4.