Nimesulid

Nimesulid
Ogólne informacje
Charakterystyka fizyczna
żółtawy, krystaliczny proszek
Wzór Hilla

C13H12N2O5S

Masa molowa

308,31 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

51803-78-2

PubChem

4495

DrugBank

DB04743

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC

M01AX17, M02AA26

Więcej identyfikatorów i właściwości może znajdować się w Wikidanych
Multimedia w Wikimedia Commons

Nimesulid (łac. nimesulidum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy sulfonamidów, zbudowany ze szkieletu eteru difenylowego podstawionego grupą metanosulfonamidową i nitrową. Jest preferencyjnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). Stosowany jako ogólnoustrojowy niesteroidowy lek przeciwzapalny o dodatkowym działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.

Przy podaniu doustnym nimesulid wchłania się dobrze i szybko, jego działanie rozpoczyna się po około 15 minutach, maksymalny poziom we krwi osiąga po czasie 1–3 godzin. Lek metabolizowany jest w 99% w wątrobie, w której powstaje kilkanaście jego pochodnych, wydalanych głównie z moczem. W porównaniu do klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych wykazuje mniejszą liczbę działań ubocznych w zakresie górnego odcinka przewodu pokarmowego, natomiast możliwe są rzadkie przypadki ciężkich powikłań ze strony wątroby. Europejska Agencja Leków uznała w decyzji wydanej w 2012 roku, że w niektórych sytuacjach klinicznych korzyści ze stosowania nimesulidu przewyższają ryzyko, w związku z czym jest on w pewnych przypadkach podawany jako lek drugiego rzutu. Nie stwierdzono poważnych interakcji z innymi lekami, natomiast jego stosowanie razem z alkoholem może nasilać działania niepożądane, w szczególności wobec wątroby.

Historia

Wyniki badań z lat 60. XX wieku wskazujące na istotną rolę wolnych rodników w patofizjologii przewlekłych chorób zapalnych pozwalały przypuszczać, iż substancje pełniące funkcję zmiataczy wolnych rodników mogą prezentować nowy mechanizm działania przeciwzapalnego.

Historia odkrycia nimesulidu rozpoczyna się w 1969 roku w laboratorium koncernu 3M, w którym doktorzy George Moore, Karl F. Swingle oraz Bob Scherer (odkrywca kwasu meklofenamowego) wraz z zespołem pracowali nad nowymi pestycydami oraz substancjami przeciwzapalnymi. Nimesulid otrzymano podczas badań nad dwoma fluoroalkanosulfonanilidami: trimuflumidatem i diflumidonem. Odkryty wówczas (2-fenoksy-4-nitro)trifluorometanosulfoanilid wykazywał działanie terapeutyczne na modelu zwierzęcym. W 1971 roku opracowano syntezę bezfluorowego analogu tego związku (2-fenoksy-4-nitro)metanosulfoanilidu i nadano mu nazwę roboczą „R-805”, zmienioną później na „nimesulid”. Dalsze badania były prowadzone w Riker Laboratories Inc. w Kalifornii. W ich wyniku 8 października 1974 roku nimesulid został opatentowany w Stanach Zjednoczonych (nr patentu US 3.840.597). Za autorów wynalazku zostali uznani George Moore i Joseph Kenneth Harrington, natomiast właścicielem praw została Riker Laboratories Inc. W przeprowadzonych wówczas badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność przeciwbólową u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz zaobserwowano uszkodzenie wątroby przy bardzo wysokich dawkach leku (do 800 miligramów na dobę). W 1980 roku prawa do nimesulidu nabyła szwajcarska firma farmaceutyczna Helsinn Healthcare. Po przeprowadzeniu dalszych badań klinicznych oraz podstawowych badań nad mechanizmem działania leku, został on zarejestrowany po raz pierwszy w 1985 roku we Włoszech. W kolejnych latach bezpośrednio lub przez udzielane licencje został wprowadzony na rynek w ponad 50 krajach Europy, Środkowej i Południowej Ameryki oraz Azji, z wyjątkiem Stanów Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii i Niemiec oraz Australii, gdzie nie podjęto próby wprowadzenia nimesulidu na rynek apteczny. Praw do zastosowań weterynaryjnych udzielono francuskiej firmie farmaceutycznej Virbac S.A., po uzyskaniu światowej ochrony patentowej.

W drugiej połowie 1998 i pierwszych miesiącach 1999 roku pojawił się szereg doniesień o niekorzystnych skutkach ubocznych nimesulidu. Spowodowało to ograniczenie wskazań zarówno w zakresie wieku, jak i jednostek chorobowych, czasowe zawieszenie lub też wycofanie rejestracji w wielu krajach świata. Ogółem w latach 1985–2000 zgłoszono 192 przypadki zdarzeń niepożądanych, z których 81 uznano za ciężkie.

Europejska Agencja Leków dokonała oceny nimesulidu dwukrotnie, w 2007 i 2010 roku, uznając w decyzji wydanej w 2012 roku, że korzyści ze stosowania ogólnoustrojowego leku w sytuacjach klinicznych, do których ograniczono jego stosowanie, przewyższają ryzyko.

Nazwa leku pochodzi od angielskiej nazwy chemicznej: 4-nitro-2-phenoxymethanesulphonanilide.

Budowa cząsteczki a właściwości farmakologiczne

Nimesulid jest jedynym sulfonanilidem (sulfonowaną pochodną aniliny) w grupie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Pomimo że jest on jednocześnie sulfonamidem, nie wywołuje reakcji alergicznych u osób uczulonych na tę grupę związków. Efekt biologiczny uzyskano poprzez podstawienie pierścienia w pozycji 4 grupą nitrową. Grupa metylosulfonamidowa obecna w cząsteczce nimesulidu nie występuje w innych niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, penetruje ona do drugiej kieszeni centrum receptorowego enzymu COX, co może wyjaśniać wyjątkowe preferencyjne działanie na COX-2, któremu towarzyszy wpływ na COX-1.

Otrzymywanie

Skala laboratoryjna

W skali laboratoryjnej syntezę można prowadzić w dwóch etapach. Procedurę rozpoczyna się od reakcji 2-fenoksyaniliny z chlorkiem metanosulfonowym, w wyniku której powstaje 2-fenoksymetanosulfoanilid.

Reakcja 2-fenoksyaniliny z sulfochlorkiem metylowym

W drugim etapie otrzymany 2-fenoksymetanosulfoanilid wprowadza się do 100% kwasu octowego, a następnie podczas podgrzewania dodawany jest 70% kwas azotowy. Po podgrzaniu mieszaninę dodaje się do wody i odfiltrowuje powstały osad. Po rekrystalizacji z etanolem uzyskuje się nimesulid w postaci delikatnie jasnobrązowego ciała stałego.

Reakcja nitrowania 2-fenoksymetanosulfoanilidu do 4-nitro-2-fenoksyfenylometanosulfonamidu (nimesulidu)

Skala przemysłowa

Istnieje wiele metod syntezy nimesulidu na skalę przemysłową i nadal trwają prace nad uzyskaniem nowych metod nie zastrzeżonych w istniejących patentach.

W pierwszym etapie mieszaninę 2-chloronitrobenzenu i fosforanu trifenylu ogrzewa się w obecności wodorotlenku potasu oraz dimetyloformamidu (DMF) przez 1 godzinę. Po ostygnięciu do temperatury pokojowej dodaje się wodę, a następnie ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt reakcji: 2-fenoksynitrobenzen.

Synteza 2-fenoksynitrobenzenu. Wydajność: 93%

W drugim etapie przeprowadzana jest redukcja grupy nitrowej do aminowej. 2-Fenoksynitrobenzen dodawany jest do przygotowanej mieszaniny wody, sproszkowanego żelaza i kwasu octowego ogrzanej do temperatury 90–95 °C, następnie całość jest mieszana w tej samej temperaturze przez 3–4 godziny. Mieszaninę produktów reakcji alkalizuje się przy użyciu wody amoniakalnej, odfiltrowywuje na gorąco, przemywa wodą, a następnie ekstrahuje toluenem, do którego przechodzi otrzymana 2-fenoksyanilina.

Redukcja grupy nitrowej 2-fenoksynitrobenzenu. Wydajność 2-fenoksyaniliny: 84%

W trzecim etapie do 2-fenoksyaniliny w chlorku metylenu i trietyloaminie dodawany jest stopniowo chlorek metanosulfonowy przez 3–4 godziny w temperaturze 0–5 °C. Po zatrzymaniu reakcji poprzez dodanie wody oddziela się fazę organiczną zawierającą mieszaninę 2-fenoksymetanosulfoanilidu i 2-fenoksymetanodwusulfoanilidu. Po przemyciu wodą, ekstrakcji z użyciem roztworem wodorotlenku sodu i zakwaszeniu uzyskiwany jest 2-fenoksymetanosulfoanilid.

Sulfonowanie 2-fenoksyaniliny. Wydajność 2-fenoksymetanosulfoanilidu: 85%

Czwarty etap syntezy to nitrowanie. 2-Fenoksymetanosulfoanilid jest rozpuszczany na ciepło w 100% kwasie octowym, a następnie dodaje się stopniowo 70% kwas azotowy przez ponad 15 minut, po czym mieszanina jest ogrzewana na łaźni parowej przez 4 godziny i wytrącana poprzez dodanie do wody. Osad zawierający dwunitrofenoksyfenylometanosulfonamid i nitrofenoksyfenylometanosulfonamid zostaje oddzielony przez filtrowanie. Krystalizacja z metanolu pozwala na uzyskanie czystego produktu docelowego (nimesulidu).

Nitrowanie 2-fenoksymetanosulfoanilidu. Wydajność 4-nitro-2-fenoksyfenylometanosulfonamidu (nimesulidu): 85%

Właściwości

Właściwości fizyczne

Nimesulid jest słabo rozpuszczalny w wodzie (0,014 mg/ml), natomiast dobrze rozpuszcza się w acetonie, chloroformie, octanie etylu, słabiej w etanolu (3,32 mg/ml), PEG 400 i ich mieszaninie. Jego rozpuszczalność zwiększa się wraz ze wzrostem pH (1000 razy przy wzroście pH o 3). Rozpuszczalność nimesulidu w wodzie zwiększa się istotnie przy użyciu etanolu jako drugiego rozpuszczalnika. Nimesulid jest również rozpuszczalny w glikolu propylenowym i mieszaninie gliceryny z etanolem, które są uważane za bezpieczne przy podawaniu doustnym. Informacje te mogą być przydatne przy projektowaniu płynnych i pozajelitowych form leku. Układ przestrzenny cząsteczki z odchylonym pod kątem 75° względem nitroaminosulfoanilidu podstawnikiem fenylowym w pozycji O5 jest stabilizowany przez wewnątrzcząsteczkowe wiązanie wodorowe pomiędzy grupą NH a atomem tlenu. Spójność kryształu nimesulidu jest wynikiem wzajemnych oddziaływań wiązania NH−O i sił van der Waalsa.

Właściwości chemiczne

Główną chemiczną własnością nimesulidu oraz jego głównego metabolitu hydroksynimesulidu jest potencjał antyoksydacyjny, przy czym w przypadku rodnika hydroksylowego OH• hydroksynimesulid jest słabszym zmiataczem niż nimesulid, natomiast w przypadku rodnika ponadtlenkowego O2•− jest odwrotnie.

Pod wpływem światła ultrafioletowego nimesulid ulega hydrolizie na 2-fenoksy-4-nitroanilinę i kwas metanosulfonowy:

[C12H8NO3]−NHSO2CH3 + H2O + hν → [C12H8NO3]−NH2 + CH3SO3H

Pod wpływem prądu elektrycznego grupa nitrowa nimesulidu ulega redukcji do grupy nitrozowej:

[C13H12NO3S]−NO2 + e− ⇄ [C13H12NO3S]−NO2−
2[C13H12NO3S]−NO2− + 2H+ → [C13H12NO3S]−NO2 + [C13H12NO3S]−NO + H2O

Mechanizm działania

Mechanizm działania niesterydowych leków przeciwzapalnych
1 – centralny układ nerwowy,
2 – układ kostno stawowy,
3 – naczynia krwionośne,
IL-6 – interleukina 6,
MMP – metaloproteinazy,
COX – cyklooksygenaza,
NO – tlenek azotu,
eTHC – endokannabinoidy,
MAO – szlak przekaźnictwa monoaminoergicznego,
PSS – szlak przekaźnictwa cholinergicznego

Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Podstawowy mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych odbywa się poprzez hamowanie cyklooksygenazy, enzymu przekształcającego kwas arachidonowy w prostaglandynę H2. Prostaglandyna H2 jest prekursorem wszystkich prostaglandyn – hormonów wywołujących rozszerzanie naczyń krwionośnych, zwiększanie przepuszczalności ściany naczyń krwionośnych oraz zwiększanie czułości receptorów bólu na bodźce mechaniczne i chemiczne (bradykinina, histamina, TNF-α, substancja P). Dwie formy cyklooksygenazy COX-1 i COX-2, kodowane przez dwa różne geny zlokalizowane w chromosomie 1 i chromosomie 9, podczas procesu zapalnego pozostają w równowadze i działając równolegle, aktywują wszystkie szlaki przemiany kwasu arachidonowego. W przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego, który poprzez acetylację seryny w centrum aktywnym trwale inaktywuje cyklooksygenazę, hamowanie cyklooksygenazy przez niesteroidowe leki przeciwzapalne jest odwracalne. Niesterydowe leki przeciwzapalne oddziaływają również na poziomie centralnego układu nerwowego, naczyń krwionośnych i w miejscu zapalenia na endokannabinoidy, tlenek azotu oraz szlaki przekaźnictwa monoaminoergicznego i przywspółczulnego. Grupa niesterydowych leków przeciwzapalnych obejmuje nieselektywne, preferencyjne (do której należy nimesulid) i selektywne inhibitory cyklooksygenazy.

Mechanizm działania nimesulidu

Nimesulid jest lekiem o złożonym mechanizmie działania:

Pomimo iż nimesulid zaliczany jest do inhibitorów cyklooksygenazy preferencyjnie hamujących aktywność COX-2, ogólnie jest bardzo słabym inhibitorem cyklooksygenazy, a jego głównym mechanizmem działania jest hamowanie metaloproteinaz.

Farmakokinetyka

Podany doustnie dobrze, szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, podany doodbytniczo wolniej. Nie zaobserwowano różnic we wchłanianiu pomiędzy różnymi formami doustnymi. Dostępność biologiczna wynosi 99% przy podaniu doustnym (80–100%) i 54–64% przy podaniu doodbytniczym. Po podaniu 100 mg doustnie maksymalne stężenie we krwi osiąga po 1–3 godzinach, po podaniu doodbytniczym 200 mg po 4–5 godzinach. W około 97,5% wiąże się z albuminami. Pomimo umiarkowanie niskiej objętości dystrybucji dobrze przenika do płynu stawowego, w którym jego poziom utrzymuje się o wiele dłużej niż we krwi, oraz płynów wysiękowych. Czas półtrwania T0,5 wynosi 1,8–4,7 godziny dla leku i 3–9 godzin dla głównego metabolitu. Jest metabolizowany w wątrobie poprzez cytochrom P450.

Wydalany jest w 50,5–62,5% z moczem i 17,9–36,2% z kałem głównie w postaci glukuronianów i siarczanów. W postaci niezmienionej opuszcza organizm 1–3% leku. W przypadku zaburzonej funkcji nerek nie dochodzi do kumulowania się zarówno nimesulidu, jak i jego metabolitów. W przypadku zaburzonej funkcji wątroby dochodzi do 4–5-krotnego zmniejszenia eliminacji nimesulidu z organizmu.

Metabolizm

Metabolizm nimesulidu

Nimesulid jest metabolizowany poprzez trzy podstawowe szlaki metaboliczne: rozkład cząsteczki na poziomie wiązania eterowego, redukcja grupy −NO2} do −NH2 oraz hydroksylacja pierścienia aromatycznego. Pozostałe metabolity są produktami współistniejącej hydroksylacji i redukcji, acetylacji grupy aminowej, sprzężania z kwasem glukuronowym lub sulfonowaniem hydroksylowanych metabolitów, jedynie 1–3% leku zostaje wydalone w stopniu niezmienionym.

Jedynym metabolitem obecnym w surowicy krwi z ogółem zidentyfikowanych 16 metabolitów nimesulidu (nazwanych M1 do M18) jest N-[2-(4-hydroksyfenoksy)-4-nitrofenylo]metanosulfonamid (hydroksynimesulid lub M1) mający również działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe, jednakże słabsze niż lek, którego jest pochodną. Został on zidentyfikowany również w moczu. Drugim ważnym metabolitem obecnym w moczu i kale jest M5, pozostałe metabolity znajdowane są w mniejszych stężeniach, a metabolity M2, M3 i M4 uważane są za pośrednie metabolity na szlaku biotransformacji nimesulidu.

Metabolity nimesulidu
Metabolit Wzór chemiczny Obecność
w moczu		 Opis
M1 1,4% ma aktywność terapeutyczną, jedyny istotny metabolit obecny w surowicy, powstaje z nimesulidu w wyniku hydroksylowania pierścienia fenylowego
M2 brak pośredni metabolit powstający w wyniku redukcji grupy NO2 do grupy NH2
M3 brak pośredni metabolit powstający z metabolitu M2 poprzez hydroksylowanie pierścienia fenylowego
M4 brak pośredni metabolit powstający z metabolitu M2 poprzez acetylowanie grupy aminowej
M5 brak powstaje z metabolitu M3 poprzez acetylowanie lub z metabolitu M4 poprzez hydroksylowanie
M6 brak powstaje z nimesulidu poprzez rozpad wiązania eterowego
M7 brak powstaje z postulowanego metabolitu M2 w wyniku substytucji grupy aminowej grupą hydroksylową
M8 6,4% powstaje z metabolitu M7 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M9 brak powstaje z metabolitu M1 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego
M10 14,6% powstaje z metabolitu M1 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M11 2,4% powstaje z nimesulidu w wyniku hydroksylowania pozycji 2 lub 3 pierścienia fenylowego i kondensacji z kwasem glukuronowym
M12 brak powstaje z metabolitu M1 w wyniku kolejnego hydroksylowania pierścienia
M13 brak powstaje z metabolitu M7 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego
M14 4,6% powstaje z metabolitu M5 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M15 2,3% powstaje z metabolitu M12 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M16 2,8% powstaje z metabolitu M12 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego
M17 5,1% powstaje z metabolitu M2 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M18 2,5% powstaje z metabolitu M5 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego

Zastosowania

Wskazania

Nimesulid może być stosowany wyłącznie jako lek drugiego rzutu, w następujących wskazaniach:

W dniu 20 stycznia 2012 roku decyzją Komisji Europejskiej 2012/C 78/02 wykreślono z charakterystyki tego produktu leczniczego następujące wskazanie:

Zastosowania w trakcie badań

Cyklooksygenaza COX-2 jest nadmiernie produkowana w licznych nowotworach, a także hodowlach komórek nowotworowych, a prostaglandyny mają istotny wpływ na metabolizm komórek, ich proliferację, resorpcję kości oraz zdolność do tworzenia przerzutów przez nowotwory. Obserwacje te leżą u podłoża badań zastosowania nimesulidu w poniższych wskazaniach:

Choroba Alzheimera posiada wszystkie cechy choroby zapalnej, a badania epidemiologiczne sugerują wolniejsze pogarszanie się funkcji poznawczych u chorych przewlekle pobierających niesterydowe leki przeciwzapalne.

Interakcje

Nie stwierdzono istotnych interakcji nimesulidu, ale ponieważ hamuje on izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 (chociaż nie jest jego silnym inhibitorem), może dochodzić do zwiększenia stężenia w surowicy leków metabolizowanych w tym szlaku metabolicznym (heksobarbital, nordazepam, diazepam i prokwanil).

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku i sytuacje, gdy zaleca się zachowanie ostrożności:

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz późniejszych obserwacji:

Rodzaj zaburzenia Częstość występowania Działanie niepożądane
Krew i układ limfatyczny rzadkie niedokrwistość
eozynofilia
bardzo rzadkie małopłytkowość
pancytopenia
skaza krwotoczna
Układ odpornościowy rzadkie nadwrażliwość
bardzo rzadkie anafilaksja
Metabolizm i odżywianie rzadkie hiperkaliemia
Psychiczne rzadkie lęki
niepokój
koszmary senne
Układ nerwowy niezbyt częste zawroty głowy
bardzo rzadkie bóle głowy
senność
zespół Reye’a
Wzrok rzadkie zamazane widzenie
bardzo rzadkie zaburzenia widzenia
Słuch i błędnik bardzo rzadkie zawroty głowy
Serce rzadkie tachykardia
Układ naczyniowy niezbyt częste nadciśnienie
rzadkie krwawienia
zmiany ciśnienia tętniczego
uderzenia gorąca
Układ oddechowy niezbyt częste duszność
bardzo rzadkie astma oskrzelowa
skurcz oskrzeli
Żołądek i jelita częste biegunka
nudności
wymioty
niezbyt częste zaparcia
wzdęcia
zapalenie błony śluzowej żołądka
krwawienie z przewodu pokarmowego
owrzodzenie i perforacja żołądka
owrzodzenie i perforacja dwunastnicy
bardzo rzadkie bóle brzucha
niestrawność
zapalenie jamy ustnej
smoliste stolce
Wątroba i drogi żółciowe bardzo rzadkie zapalenie wątroby
piorunujące zapalenie wątroby
(włączając przypadki śmiertelne)
żółtaczka
cholestaza
Skóra i tkanka podskórna niezbyt częste świąd
wysypka
zwiększona potliwość
rzadkie rumień
zapalenie skóry
bardzo rzadkie pokrzywka
obrzęk naczynioruchowy
obrzęk twarzy
rumień wielopostaciowy
zespół Stevensa-Johnsona
zespół Lyella
Nerki i drogi moczowe rzadkie bolesne oddawanie moczu
krwiomocz
zatrzymanie moczu
bardzo rzadkie niewydolność nerek
skąpomocz
śródmiąższowe zapalenie nerek
Ogólne i miejscowe niezbyt częste obrzęki
rzadkie złe samopoczucie
osłabienie
bardzo rzadkie nadmierne obniżenie temperatury ciała
Badania diagnostyczne częste zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Działanie niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych.

Dawkowanie

Nimesil jest lekiem przeciwbólowym dozwolonym do stosowania u osób dorosłych oraz dzieci powyżej 12 roku życia. Nimesulid może być podawany doustnie (kapsułki, tabletki, saszetki z proszkiem lub granulatem do zawiesiny), doodbytniczo (czopki), domięśniowo oraz zewnętrznie (maść). Postacie leku do stosowania doodbytniczego, domięśniowego oraz zewnętrznego są niedostępne w Polsce.

Osoby dorosłe oraz dzieci powyżej 12 roku życia

Dawkowanie u osób dorosłych i dzieci powyżej 12 roku życia
Drogi podawania Dawkowanie
Doustnie
  • 100 mg jednorazowo
  • 100 mg co 12 godzin nie dłużej niż przez 15 dni
Doodbytniczo
  • 200 mg jednorazowo
  • 200 mg co 12 godzin nie dłużej niż przez 15 dni
Zewnętrznie
  • zewnętrznie 3 gramy (co odpowiada paskowi żelu
    lub kremu od długości 6–7 cm)
    cienką warstwą na chore miejsce, 2–3 razy dziennie
    wcierać do całkowitego wchłonięcia, przez 7–15 dni
Domięśniowo
  • 75 mg co 12 godzin nie dłużej niż przez 2 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.

Dzieci

Leku nie należy stosować u dzieci poniżej 12 lat.

Dawkowanie u dzieci
Drogi podawania Dawkowanie
Doustnie
  • 5 mg/kg mc w dawkach podzielonych co 8 lub 12 godzin
  • 50 mg co 12 godzin w wieku 6–12 lat
Doodbytniczo
  • brak danych
Zewnętrznie
  • brak danych

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki nimesulidu u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek:

Dawkowanie u osób z zaburzeniami czynności nerek
Klirens kreatyniny Dawkowanie
30–80 ml/min

dawka bez zmian

<30 ml/min

nie stosować

Zaburzenia czynności wątroby

Nimesulid jest przeciwwskazany przy zaburzeniach czynności wątroby.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ nimesulidu na prowadzenie pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych. Lek może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych u pacjentów, u których wystąpi senność lub zawroty głowy.

Ciąża i laktacja

Nimesulidu nie należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią, u kobiet planujących zajść w ciążę należy stosować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy okres, w pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie zaleca się stosowania poza przypadkami zdecydowanej konieczności i w takich przypadkach należy stosować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy okres. Ryzyko wystąpienia efektów ubocznych zwiększa się ze zwiększaniem dawki i czasu trwania leczenia.

W badaniach na zwierzętach wykazano, iż podawanie leków z tej grupy powodowało poronienie przed lub po zagnieżdżeniu się jaja płodowego, śmiertelność zarodka lub płodu oraz zwiększoną częstość występowania różnych wad płodu, włączając zaburzenia układu sercowo-naczyniowego.

I i II trymestr ciąży

Podczas I i II trymestru ciąży nimesulid może narażać płód na:

  • zwiększone ryzyko poronienia
  • zwiększone ryzyko wad budowy układu sercowo-naczyniowego (z poniżej 1% do 1,5%)
  • zwiększone ryzyko wytrzewienia

III trymestr ciąży

Podczas III trymestru ciąży nimesulid może narażać na:

Okres karmienia piersią

Nimesulidu nie należy stosować w okresie karmienia piersią ze względu na brak informacji o możliwości przenikania leku do ludzkiego mleka.

Sposób zażywania

Przedawkowanie

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu nimesulidu. Na nimesulid nie ma specyficznej odtrutki.

Objawami przedawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych są: śpiączka, senność, nudności, wymioty oraz ból w nadbrzuszu, zwykle ustępujące po zastosowaniu właściwego leczenia. W rzadkich przypadkach może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego, ostra reakcja anafilaktyczna, nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zatrzymanie oddechu lub śpiączka.

Leczenie przedawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest jedynie objawowe i podtrzymujące. Do czterech godzin od przyjęcia leku oraz przy zatruciu dużymi dawkami leku zalecane jest indukowanie wymiotów i podawanie węgla aktywnego w dawce u dorosłych pacjentów 60-100 gramów oraz stosowanie osmotycznych środków przeczyszczających. Wskazane jest monitorowanie funkcji wątroby i nerek.

Ze względu na duży stopień wiązania nimesulidu z białkami osocza wymuszona diureza, alkalizacja moczu, hemodializa oraz hemoperfuzja mogą okazać się nieskuteczne.

Preparaty

Unia Europejska

Preparaty zarejestrowane w Polsce: Aulin, Aulin, AulinDol, Minesulin, Minesulin, Nimesil.

Preparaty zarejestrowane w innych krajach Unii Europejskiej: Aflogen, Algimesil, Algolider, Algosulid, Algover, Amocetin, Antalgo, Antifloxil, Arencast, Areuma, Aulin, Aulin Beta, Auromelid, Beiond, Bioxidol, Chemisulide, Cliovyl, Delfos, Dimesul, Discorid, Doleside, Dolostop, Dolxtren, Domes, Donulide, Edemax, Edrigyl, Efridol, Elinap, Erlecit, Eudolene, Fansidiol, Fansulide, Fladalgin, Flaminide, Flamisul, Flogostop, Flolid, G-Revm, Gerilide, Guaxan, Idealid, Isartrox, Isodol, Jabasulide, Kartal, Laidor, Lalide, Lasazin, Ledolid, Ledoren, Lemesil, Lidenix, Lidersolv, Liezpat, Lovirem, Melicat, Melimont, Mesulid, Mesupon, Migraless, Min-A-Pon, Mosuolit, Multiformil, Myxina, Naofid, Nerelid, Neuride, Nexen, Niberan, Nide, Nidemol, Nimalge, Nimartin, Nimed, Nimedex, Nimegel, Nimelide, Nimenol, Nimesil, Nimesoral, Nimesul, Nimesulen E, Nimesulene, Nimesulid E UCB, Nimesulida, Nimexan, NIMS, Nisal, Noalgos, Noxalide, Omnibus, Oxetian, Polyfen, Pronidal, Remov, Resulin, Reumalide, Rhemid, Ribantil, Ristolzit, Ritamine, Rolaket, Scaflam, Solving, Specilid, Sudinet, Sulidamor, Sulide, Sulimed, Sulinime, Sulmedil, Teonim, Tranzicalm, Ventor, Vitolide, Volonten, Zulid.

Ameryka Południowa

Preparaty zarejestrowane w krajach Ameryki Południowej:

Zastosowanie w weterynarii

Przypisy

  1. 1 2 3 4 Farmakopea Polska IX, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2011, ISBN 978-83-88157-77-6.
  2. 1 2 3 Nimesulide (51803-78-2) [online], Chemical Book [dostęp 2013-09-05] (ang.).
  3. ↑ Nimesulide, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB04743 (ang.).
  4. ↑ Nimesulide, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2013-09-24] (ang.).
  5. 1 2 3 4 5 6 7 Alberto Bernareggi, Clinical pharmacokinetics and metabolism of nimesulide, „InflammoPharmacology”, 9 (1–2), 2001, s. 81–99, DOI: 10.1163/156856001300248353, PMID: 9812177.
  6. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 13.
  7. ↑ Nimesulid [PDF], karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich, Merck, numer katalogowy: N1016 [dostęp 2020-06-29].
  8. ↑ Nimesulide [online], Santa Cruz Biotechnology, SC-200623 [dostęp 2013-09-03] (ang.).
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Nimesulid (opis profesjonalny) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-08-24].
  10. 1 2 Rainsford 2005 ↓, s. 89.
  11. 1 2 3 4 5 6 C.Mattia, S. Ciarcia, A. Muhindo, F. Coluzzi, Nimesulid – 25 lat później, „Minerva Medica”, 101, 2010, s. 4, PMID: 21030939.
  12. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 3.
  13. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 4.
  14. 1 2 Rainsford 2005 ↓, s. 5–6.
  15. ↑ Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides, patent US 3840597A [dostęp 2013-09-19] (ang.).
  16. 1 2 3 Rainsford 2005 ↓, s. 7.
  17. ↑ Q&A [online], The Original Nimesulide, Helsinn Healthcare [dostęp 2013-08-30] [zarchiwizowane z adresu 2013-10-02] (ang.).
  18. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 9.
  19. ↑ Nimesulide, „WHO Pharmaceuticals Newsletter”, 4, 2002, s. 12 [dostęp 2013-09-27].
  20. ↑ U.A. Boelsterli, Nimesulide and hepatic adverse effects: roles of reactive metabolites and host factors, „International Journal of Clinical Practice”, 128, 5th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2002, s. 30–36, PMID: 12166617.
  21. 1 2 Pytania i odpowiedzi dotyczące oceny leków zawierających nimesulid do stosowania ogólnoustrojowego [online], European Medicines Agency website [dostęp 2013-08-26].
  22. 1 2 3 K.D. Rainsford, Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus, „Current Medical Research and Opinion”, 22 (6), 2006, s. 1161–1170, DOI: 10.1185/030079906X104849, PMID: 16846549.
  23. 1 2 3 Witold S. Gumułka, Nieopioidowe leki przeciwbólowe, leki stosowane w dnie oraz w leczeniu chorób reumatycznych, [w:] Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, Wojciech Kostowski (red.), Zbigniew S. Herman (red.), wyd. 3, t. I, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 3224–3257, ISBN 978-83-200-4185-9.
  24. ↑ Waldemar Janiec, Leszek Śliwiński, Barbara Nowińska, Niesteroidowe leki przeciwbólowe i przeciwbólowe oraz leki przeciwgorączkowe, [w:] Kompendium Farmakologii, Waldemar Janiec (red.), wyd. 2, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, s. 249–267, ISBN 978-83-200-3944-3.
  25. ↑ Bioequivalence Study of Nimesulide 100 mg Tablets, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01745614 [dostęp 2013-09-08] (ang.).
  26. ↑ Ashok Prasad, M.L. Sharma, Seema Kanwar, Raman Rathee, S.D. Sharma, A practical large scale synthesis of nimesulide – A step ahead, „Journal of Scientific and Industrial Research”, 64, 2005, s. 756–760.
  27. ↑ Neelam Seedher, Sonu Bhatia, Solubility enhancement of Cox-2 inhibitors using various solvent systems, „AAPS PharmSciTech”, 4 (3), 2003, s. 33, DOI: 10.1208/pt040333, PMID: 14621965, PMCID: PMC2750626.
  28. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 11–14.
  29. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 15–20.
  30. ↑ Petra Kovařı́ková, Milan Mokrý, Jiřı́ Klimeš, Photochemical stability of nimesulide, „Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis”, 31 (4), 2003, s. 827–832, DOI: 10.1016/S0731-7085(02)00659-3, PMID: 12644210 [dostęp 2013-09-22] [zarchiwizowane z adresu 2013-09-28].
  31. ↑ J.A. Squella, P. Gonzalez, S. Bollo, L.J. Núñez-Vergara, Electrochemical generation and interaction study of the nitro radical anion from nimesulide, „Pharmaceutical Research”, 16 (1), 1999, s. 161–164, DOI: 10.1023/A:1011950218824, PMID: 9950296.
  32. 1 2 3 May Hamza, Raymond A. Dionne, Mechanisms of Non-Opioid Analgesics Beyond Cyclooxygenase Enzyme Inhibition, „Current Molecular Pharmacology”, 2 (1), Bentham Science, 2009, s. 1–14, DOI: 10.2174/1874467210902010001, PMID: 19779578, PMCID: PMC2749259.
  33. 1 2 Ryszard Korbut, Rafał Olszanecki, Farmakologia nieopioidowych leków przeciwbólowych, [w:] Medycyna bólu, Jan Dobrogowski (red.), Jerzy Wordliczek (red.), Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 336–349, ISBN 83-200-2842-6.
  34. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 83.
  35. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 82.
  36. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 87.
  37. ↑ M. Bianchi, P. Ferrario, P. Balzari, M. Broggini, Plasma and Synovial Fluid Concentrations of Nimesulide and its Main Metabolite after a Single or Repeated Oral Administration in Patients with Knee Osteoarthritis, „The Journal of International Medical Research”, 34, 2006, s. 348–354, DOI: 10.1177/147323000603400402, PMID: 16989489.
  38. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Nimesil (granulat) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2013-09-25].
  39. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Aulin (granulat) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2016-03-15].
  40. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Minesulin (proszek) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2013-09-25].
  41. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Minesulin (tabletki) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2013-09-25].
  42. ↑ Nimesulide containing medicinal products for systemic use [online], European Commission Public Health [dostęp 2013-08-25] (ang.).
  43. 1 2 3 4 Aneks III Uaktualnienia do Charakterystyki Produktu Leczniczego i Ulotki dla pacjenta [online], European Commission Public Health [dostęp 2013-08-25].
  44. ↑ Maria Grazia Iachininoto i inni, Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibition Constrains Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) Activity in Acute Myeloid Leukaemia Cells, „Molecules”, 18 (9), 2013, s. 10132–10145, DOI: 10.3390/molecules180910132, PMID: 23973990.
  45. ↑ K.D. Rainsford, Anti-Inflammatory Drugs of the 21st Century, [w:] Inflammation in the Pathogenesis of Chronic Diseases, R.E. Harris (red.), Springer, 2007 (Subcellular Biochemistry, t. 42), s. 3–27, DOI: 10.1007/1-4020-5688-5_1, ISBN 978-1-4020-5688-8.
  46. ↑ Matteo Lazzeroni i inni, Breast ductal lavage for biomarker assessment in high risk women: rationale, design and methodology of a randomized phase II clinical trial with nimesulide, simvastatin and placebo, „BMC Cancer”, 12, 2012, s. 578, DOI: 10.1186/1471-2407-12-575, PMID: 23216985, PMCID: PMC3522001.
  47. ↑ Arun George Paul, Neelam Sharma-Walia, Bala Chandran, Targeting KSHV/HHV-8 Latency with COX-2 Selective Inhibitor Nimesulide: A Potential Chemotherapeutic Modality for Primary Effusion Lymphoma, „PLoS One”, 6 (9), 2012, e24379, DOI: 10.1371/journal.pone.0024379, PMID: 21980345.
  48. ↑ Konstantina G. Yiannopoulou, Sokratis G. Papageorgiou, Current and future treatments for Alzheimer’s disease, „Therapeutic Advances in Neurogical Disorders”, 6 (1), 2013, s. 19–33, DOI: 10.1177/1756285612461679, PMID: 23277790, PMCID: PMC3526946.
  49. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 30.
  50. ↑ Diclac 100, czopki doodbytnicze 0,1 g [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Charakterystyki Produktów Leczniczych Refundowanych [dostęp 2013-09-24].
  51. ↑ Witold S. Gumułka, Nieopioidowe leki przeciwbólowe, leki stosowane w dnie oraz w leczeniu chorób reumatycznych, [w:] Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, Wojciech Kostowski (red.), Zbigniew S. Herman (red.), wyd. 3, t. I, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 158–159, ISBN 978-83-200-4185-9.
  52. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Minesulin (nimesulid) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-09-05] [zarchiwizowane z adresu 2015-03-19].
  53. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Nimesil (nimesulid) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-09-05].
  54. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Aulin(nimesulid) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-09-05].
  55. 1 2 Rainsford 2005 ↓, s. 108.
  56. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 113–114.
  57. ↑ E. Perucca, Drug interactions with nimesulide, „Drugs”, 46, 1993, s. 79–82, DOI: 10.2165/00003495-199300461-00015, PMID: 7506198.
  58. 1 2 Rainsford 2005 ↓, s. 112.
  59. 1 2 Rainsford 2005 ↓, s. 108–112.
  60. 1 2 Nimulid Safeinject Nimesulide Injection [online], Panacea Biotec [dostęp 2013-09-03] (ang.).
  61. 1 2 Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 16 kwietnia 2018 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, „Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia”, 16 kwietnia 2018 [dostęp 2018-10-19] [zarchiwizowane z adresu 2019-11-23].
  62. 1 2 3 Jan K. Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska, Leki Współczesnej Terapii, wyd. 20, t. 2, Warszawa: Medical Tribune Polska, 2005, s. 617, ISBN 978-83-60135-95-2.
  63. ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 59.
  64. ↑ Pharmindex kompendium leków, Warszawa 2007, ISSN 1426-4269.
  65. ↑ Aulin (tabletki) – Charakterystyka Produktu leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2016-03-15].
  66. ↑ AulinDol – Rejestr produktów leczniczych [online], Centrum Systemów Informacyjnych Ochrony Zdrowia [dostęp 2016-03-15] [zarchiwizowane z adresu 2018-10-20].
  67. ↑ List of referrals for human medicinal products Nimesulide [online], European Commission Public Health [dostęp 2013-09-16] (ang.).
  68. ↑ Vademecum.es [online] [dostęp 2013-10-04] (hiszp.).
  69. ↑ Błażej Późniak, Marcin Świtała, Salicylany w farmakoterapii weterynaryjnej. Część II. Wskazania do stosowania u ptaków oraz działania niepożądane i toksyczność, „Życie Weterynaryjne”, 87, 2012, s. 1038–1041, ISSN 0026-4806.
  70. ↑ R. Villa i inni, Oral and intravenous administration of nimesulide in the horse: rational dosage regimen from pharmacokinetic and pharmacodynamic data, „Equine Veterinary Journal”, 39, 2007, s. 136–142, DOI: 10.2746/042516407X159123, PMID: 17378442.
  71. 1 2 3 4 5 6 7 8 Nimovet Nimesulide Injection [online], Indian Immunologicals [dostęp 2018-04-29] [zarchiwizowane z adresu 2018-04-29] (ang.).
  72. ↑ S. Bonneau i inni, Analgesic efficacy of nimesulide in a canine osteoarthritis model, „Revue de Médecine Vétérinaire”, 156, 2005, s. 179–181 [dostęp 2013-09-22].
  73. 1 2 Sulidene 50 mg tablet for dogs. Summary of Product Characteristics [online], The Heads of Medicines Agencies [dostęp 2013-08-26] (ang.).
  74. 1 2 Sulidene 100 mg tablet for dogs. Summary of Product Characteristics [online], The Heads of Medicines Agencies [dostęp 2013-08-26] (ang.).
  75. ↑ P.L. Toutain, C.C. Cester, T. Haak, V. Laroute, A pharmacokinetic/pharmacodynamic approach vs. a dose titration for the determination of a dosage regimen: the case of nimesulide, a COX-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drug in the dog, „Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics”, 24 (1), 2001, s. 43–55, DOI: 10.1046/j.1365-2885.2001.00304.x, PMID: 11348486.

Bibliografia

Linki zewnętrzne

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.