Terconazol

Terconazol
Nomes comerciaisTerazol
Ligação a proteínas94,9%
Código ATCG01AG02
Fórmula químicaC26H31Cl2N5O3
Número CAS67915-31-5
PubChem441383
DrugBankDB00251
ChemSpider390122
UNII0KJ2VE664U
KEGGD00888
ChEBI9451
ChEMBL1306
Nome IUPAC1-[4-[ [(2S,4S)-2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-propan-2-yl-piperazine
InChI1S/C26H31Cl2N5O3/c1-19(2)31-9-11-32(12-10-31)21-4-6-22(7-5-21)34-14-23-15-35-26(36-23,16-33-18-29-17-30-33)24-8-3-20(27)13-25(24)28/h3-8,13,17-19,23H,9-12,14-16H2,1-2H3/t23-,26-/m0/s1
Chave InChIBLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N
SMILESClc1ccc(c(Cl)c1)[C@@]4(O[C@@H](COc3ccc(N2CCN(C(C)C)CC2)cc3)CO4)Cn5ncnc5

O terconazol é um antifúngico triazólico usado na candidíase vulvovaginal. É aplicado como creme ou supositório vaginal e interfere na síntese de esteróis das células fúngicas. Sua atividade foi estudada contra diferentes espécies de Candida e em esquemas para candidíase recorrente.

Indicações

O terconazol foi aprovado para tratar candidíase vulvovaginal (candidíase vaginal). Funciona como um antifúngico de amplo espectro e demonstrou ser um tratamento eficaz de primeira linha contra outras espécies de Candida. Também mostra eficácia contra dermatomicoses em modelos animais.

Uma revisão descobriu que as taxas de curto prazo para tratamentos com azóis administrados por via intravaginal mostram cura em 80% dos casos em um acompanhamento de curto prazo e 66% em um acompanhamento de longo prazo. Num estudo duplo-cego realizado por Slavin em 1992, o terconazol mostrou uma cura micológica de 75% num período de curto prazo (7-14 dias) e 100% de cura micológica num período de longo prazo (28-34 dias). Este estudo concentrou-se no medicamento como um supositório vaginal de 80 mg, tomado três vezes durante a noite por 10 mulheres. Em outro estudo duplo-cego, controlado por placebo, realizado por Schmidt et al., foi testada a eficácia de diferentes concentrações de cremes de terconazol. O creme foi aplicado por três dias em 24 mulheres com idades entre 18 e 60 anos. Os resultados mostraram que as taxas de cura micológica do terconazol de 0,8% foram de 83,3% em 1-3 dias após o início do tratamento, 83,3% em 8-11 dias de tratamento e 58,3% em 30-35 dias de tratamento. O supositório é mais eficaz após um acompanhamento de longo prazo do que o terconazol como creme ou outros tratamentos intravaginais.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos mais comuns incluem dor de cabeça, irritação vulvovaginal, erupção cutânea, coceira, queimação e desconforto. Também podem ocorrer dor ou cólicas abdominais, dismenorreia, calafrios, febre e reações alérgicas. Sintomas semelhantes aos da gripe foram observados com supositórios de doses elevadas. Os dados sobre uso na gravidez são insuficientes para estabelecer o risco de malformações.

Na forma de pó, o terconazol pode provocar irritação respiratória, e a combustão pode liberar produtos tóxicos. Essas propriedades de manuseio químico não equivalem à avaliação de segurança das formulações vaginais. Como há absorção vaginal, a bula exige avaliação dos benefícios e riscos durante a gravidez.

Interações

O terconazol pode interagir com o espermicida nonoxinol-9. Um precipitado é formado após a combinação de ambas as drogas. O terconazol pode enfraquecer os preservativos à base de látex.

Química

O terconazol é um cetal triazólico com atividade antifúngica. Sua estrutura é relacionada à de outros azóis, mas o anel triazólico contém três átomos de nitrogênio.

A estrutura do terconazol se aproxima da do cetoconazol, mas contém um anel triazol em lugar do imidazol e um grupo isopropila em lugar da acetamida.

Síntese de terconazol:

O terconazol tem fórmula C26H31Cl2N5O3 e massa molar de 532,462 g/mol. Seu nome químico é 1-{[(2S,4S)-2-(2,4-diclorofenil)-4-{[p-(4-isopropil-1-piperazinil)fenoxi]metil}-1,3-dioxolan-2-il]metil}-1H-1,2,4-triazol. O ponto de fusão é de aproximadamente 126,3 °C. A síntese utiliza um derivado bromometilado de dioxolano e um sal de triazol, obtido com hidreto de sódio. Os produtos são separados e purificados com solventes e cromatografia. O composto pode reagir com agentes oxidantes e é fotossensível.

Mecanismo de ação

O terconazol interfere na biossíntese de ergosterol ao inibir a desmetilação de esteróis fúngicos pela enzima lanosterol 14α-desmetilase, integrante da família do citocromo P450. Em Candida albicans, o tratamento reduz o ergosterol e aumenta o lanosterol, alterando a composição e as funções da membrana. Também foram observados efeitos sobre a morfologia, a adesão e outros componentes da célula fúngica. A seletividade depende das diferenças entre as enzimas e os esteróis dos organismos, e não da ausência de lanosterol nos seres humanos.

Metabolismo

A absorção vaginal estimada foi de 5% a 8% em mulheres que passaram por histerectomia e de 12% a 16% nas demais participantes. Após a aplicação diária de creme a 0,8%, a concentração plasmática média máxima foi de cerca de 5,9 ng/mL, equivalente a 0,006 μg/mL, atingida em 6,6 horas. A meia-vida no sangue foi de aproximadamente 6,9 horas, com intervalo de 4 a 11,3 horas. Em estudos com medicamento marcado, 32% a 53% da radioatividade foi eliminada pela urina e 47% a 52% pelas fezes. O terconazol sofre metabolismo extenso e apresenta ligação a proteínas plasmáticas de 94,9%, independente da concentração.

História

A anfotericina B passou a ser utilizada contra micoses graves na década de 1950. Sua administração intravenosa e sua toxicidade renal limitaram o uso a situações que exigiam tratamento sistêmico. Os antifúngicos azólicos foram desenvolvidos nas décadas seguintes, e o cetoconazol chegou ao uso oral em 1981. O terconazol foi desenvolvido pela Janssen Pharmaceutica na década de 1980 e integra o grupo dos triazóis. Seu uso clínico se concentrou na candidíase vulvovaginal. Outros triazóis ampliaram as opções para infecções sistêmicas e fungos como Aspergillus.

Apresentações

O terconazol é um pó branco e inodoro. Pode ser adquirido comercialmente nas seguintes formas:

Ver também

Referências

  1. ↑ «Terconazole Monograph for Professionals». Drugs.com (em inglês). Consultado em 29 de setembro de 2021. Cópia arquivada em 23 de janeiro de 2021
  2. ↑ Tolman EL, Isaacson DM, Rosenthale ME, McGuire JL, Van Cutsem J, Borgers M, Van den Bossche H (junho de 1986). «Anticandidal activities of terconazole, a broad-spectrum antimycotic». Antimicrobial Agents and Chemotherapy (em inglês). 29 (6): 986–991. PMC 180489Acessível livremente. PMID 3729366. doi:10.1128/aac.29.6.986
  3. ↑ Sood G, Nyirjesy P, Weitz MV, Chatwani A (2000). «Terconazole cream for non-Candida albicans fungal vaginitis: results of a retrospective analysis». Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology (em inglês). 8 (5–6): 240–243. PMC 1784691Acessível livremente. PMID 11220485. doi:10.1155/S1064744900000351Acessível livremente
  4. ↑ Denison HJ, Worswick J, Bond CM, Grimshaw JM, Mayhew A, Gnani Ramadoss S, Robertson C, Schaafsma ME, Watson MC (agosto de 2020). «Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush)». The Cochrane Database of Systematic Reviews (em inglês). 2020 (8). PMC 8095055Acessível livremente. PMID 32845024. doi:10.1002/14651858.CD002845.pub3. Artigo CD002845
  5. ↑ Slavin MB, Benrubi GI, Parker R, Griffin CR, Magee MJ (outubro de 1992). «Single dose oral fluconazole vs intravaginal terconazole in treatment of Candida vaginitis. Comparison and pilot study». The Journal of the Florida Medical Association (em inglês). 79 (10): 693–696. PMID 1460451
  6. 1 2 Schmitt C, Sobel J, Meriwether C (setembro de 1990). «Comparison of 0.8% and 1.6% terconazole cream in severe vulvovaginal candidiasis». Obstetrics and Gynecology (em inglês). 76 (3 Pt 1): 414–416. PMID 2381618
  7. ↑ Maibach HI, Farage MA, eds. (2006). «Vulvar Therapies: Evidence vs. Testimony. Fungal: Candidiasis.». The Vulva: Anatomy, Physiology and Pathology (em inglês) 1 ed. New York: Informa Healthcare USA, Inc. pp. 128–129. ISBN 978-0-8493-3608-9
  8. ↑ Workowski KA, Berman S (17 de dezembro de 2010). «Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. Vol. 59. No. RR-12.» (PDF). USA Centers for Disease Control and Prevention (em inglês). Office of Surveillance, Epidemiology, and Laboratory Services, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), U.S. Department of Health and Human Services, Atlanta, GA 30333. Consultado em 10 de julho de 2015
  9. ↑ Faro S, Apuzzio J, Bohannon N, Elliott K, Martens MG, Mou SM, Phillips-Smith LE, Soper DE, Strayer A, Young RL (março de 1997). «Treatment Considerations in Vulvovaginal Candidiasis». The Female Patient (em inglês). 22 (1): 1–17
  10. 1 2 3 «Terconazole vaginal cream 0.8%» (em inglês). DailyMed. Consultado em 13 de outubro de 2026
  11. ↑ Mancano MA, Gallagher JC (2013). Frequently Prescribed Medications: Drugs You Need to Know (em inglês) 2 ed. Burlington, MA: Jones & Bartlett Learning. p. 312. ISBN 978-1-4496-9884-3
  12. ↑ Melbourne Sexual Health Centre. «Vaginal thrush». Better Health Channer (em inglês). State Government of Victoria. Consultado em 10 de julho de 2015. Cópia arquivada em 5 de outubro de 2015
  13. ↑ Grayson ML, Crowe SM, McCarthy JS, Mills J, Mouton JW, Norrby SR, Paterson DL, Pfaller MA, eds. (2010). Kucers' the Use of Antibiotics Sixth Edition: a Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, Antiparasitic, and Antiviral Drugs (em inglês) 6 ed. Boca Raton, FL: CRC Press. Taylor & Francis Group. pp. 1933–5. ISBN 978-0-340-92767-0
  14. 1 2 Cauwenbergh G, Vanden Bossche H (1989). «Terconazole. Pharmacology of a new antimycotic agent». The Journal of reproductive medicine (em inglês). 34 (8 Suppl): 588-92. PMID 2677363
  15. 1 2 Heeres J, Hendrickx R, Van Cutsem J (abril de 1983). «Antimycotic azoles. 6. Synthesis and antifungal properties of terconazole, a novel triazole ketal». Journal of Medicinal Chemistry (em inglês). 26 (4): 611–613. PMID 6834396. doi:10.1021/jm00358a032
  16. 1 2 Cauwenbergh G, Vanden Bossche H (agosto de 1989). «Terconazole. Pharmacology of a new antimycotic agent». The Journal of Reproductive Medicine (em inglês). 34 (8 Suppl): 588–592. PMID 2677363
  17. ↑ Fromtling RA (abril de 1988). «Overview of medically important antifungal azole derivatives». Clinical Microbiology Reviews (em inglês). 1 (2): 187–217. PMC 358042Acessível livremente. PMID 3069196. doi:10.1128/CMR.1.2.187
  18. ↑ Yoshida Y (1988). «Cytochrome P450 of Fungi: Primary Target for Azole Antifungal Agents». Current Topics in Medical Mycology (em inglês). 2. [S.l.: s.n.] pp. 388–418. ISBN 978-1-4612-8323-2. PMID 3288361. doi:10.1007/978-1-4612-3730-3_11
  19. ↑ Isaacson DM, Tolman EL, Tobia AJ, Rosenthale ME, McGuire JL, Vanden Bossche H, Janssen PA (março de 1988). «Selective inhibition of 14 alpha-desmethyl sterol synthesis in Candida albicans by terconazole, a new triazole antimycotic». The Journal of Antimicrobial Chemotherapy (em inglês). 21 (3): 333–343. PMID 3129389. doi:10.1093/jac/21.3.333
  20. ↑ «C-4 Methylsterol Oxidase Activity». Saccharomyces Genome Database (em inglês). Stanford University, Stanford, CA 94305. Consultado em 10 de julho de 2015
  21. ↑ Sobel JD (1994). «Mini Review. Candida Vaginitis». Infectious Diseases in Clinical Practice (em inglês). 3 (5): 334–339. doi:10.1097/00019048-199409000-00002Acessível livremente
  22. ↑ Sheehan DJ, Hitchcock CA, Sibley CM (janeiro de 1999). «Current and emerging azole antifungal agents». Clinical Microbiology Reviews (em inglês). 12 (1): 40–79. PMC 88906Acessível livremente. PMID 9880474. doi:10.1128/cmr.12.1.40
  23. ↑ Maertens JA (março de 2004). «History of the development of azole derivatives». Clinical Microbiology and Infection (em inglês). 10 (Suppl 1): 1–10. PMID 14748798. doi:10.1111/j.1470-9465.2004.00841.xAcessível livremente
  24. ↑ Deresinski S, Mirels LF (2019). «Coccidioidomycosis: What a long strange trip it's been». Medical mycology (em inglês). 57 (Supplement_1): S3-S15. PMC 6347081Acessível livremente. PMID 30690606. doi:10.1093/mmy/myy123
  25. ↑ Mosby (2012). «Terconazole». In: White K, Watrous J. Mosby's Drug Reference for Health Professions (em inglês) 3 ed. St. Louis, Missouri: Elsevier. pp. 1558–1559. ISBN 978-0-323-09574-7

Ligações externas

O Commons possui uma categoria com imagens e outros ficheiros sobre Terconazol

Predefinição:Anti-infecciosos e antissépticos ginecológicos

Predefinição:Moduladores dos receptores sensores de xenobióticos