Perampanel

Perampanel
Estrutura química do perampanel
Modelo molecular do perampanel
Classe farmacológicaAnticonvulsivante
Nomes comerciaisFycompa
Vias de administraçãoPor via oral
Biodisponibilidade116%
Ligação a proteínas95-96%
MetabolismoFígado, principalmente via CYP3A4 e/ou CYP3A5
Meia-vida de eliminação105 horas, 295 horas (comprometimento hepático moderado)
Excreção70% fezes, 30% urina
Classificação gestacional na AustráliaB3
Situação regulatóriaBrasil: B1
Austrália: S4
Canadá: Sob prescrição
Reino Unido: POM
Estados Unidos: Lista III
União Europeia: Sob prescrição
Código ATCN03AX22
Fórmula químicaC23H15N3O
Número CAS380917-97-5
PubChem9924495
DrugBankDB08883
ChemSpider8100130
IUPHAR7050
UNIIH821664NPK
KEGGD08964
ChEBI71013
ChEMBL1214124
PDB6ZP
Nome IUPAC5'-(2-cyanophenyl)-1'-phenyl-2,3'-bipyridinyl-6'(1H)-one
SinônimosE2007
InChI1S/C23H15N3O/c24-15-17-8-4-5-11-20(17)21-14-18(22-12-6-7-13-25-22) 16-26(23(21)27)19-9-2-1-3-10-19/h1-14,16H
Chave InChIPRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N
SMILESN#Cc2ccccc2-c1cc(-c4ncccc4)cn(c1=O)-c3ccccc3
Número CAS (forma hidratada)1571982-04-1
UNII (forma hidratada)8LIX22217M
KEGG (forma hidratada)D10780
PubChem (forma hidratada)70679123
DrugBank (forma hidratada)DBSALT001824
ChemSpider (forma hidratada)28533413
ChEBI (forma hidratada)71015
InChI (forma hidratada)1S/4C23H15N3O.3H2O/c4*24-15-17-8-4-5-11-20(17)21-14-18(22-12-6-7-13-25-22)16-26(23(21)27)19-9-2-1-3-10-19;;;/h4*1-14,16H;3*1H2
Chave InChI (forma hidratada)PDWMJDKMSASBNE-UHFFFAOYSA-N

Perampanel, vendido sob a marca Fycompa, é um medicamento antiepiléptico desenvolvido pela Eisai que é usado em conjunto com outros medicamentos para tratar crises parciais e crises tônico-clônicas generalizadas. O perampanel é um antagonista não competitivo do receptor de glutamato AMPA. É tomado por via oral.

O perampanel foi aprovado em 2012, com ampliações posteriores das indicações. Foi o primeiro antiepiléptico da classe dos antagonistas seletivos não competitivos dos receptores AMPA. A escolha de sua posição no tratamento depende da comparação com as outras opções disponíveis.

A bula norte-americana traz um alerta para alterações psiquiátricas e comportamentais graves, incluindo pensamentos homicidas e suicidas. Outros efeitos adversos incluem tontura, sonolência, vertigem, agressividade, raiva, perda de coordenação, visão turva, irritabilidade e fala arrastada. Na dose de 12 mg por dia, o perampanel reduz a exposição ao levonorgestrel em cerca de 40% e pode diminuir a eficácia de contraceptivos que o contenham. Os dados sobre gravidez exigem avaliação dos riscos, e estudos com animais encontraram toxicidade para o desenvolvimento. Doses muito elevadas produziram euforia semelhante à da cetamina em estudos de potencial de abuso. Nos Estados Unidos, é uma substância controlada da lista III. Há medicamentos genéricos autorizados.

Indicações

O perampanel é usado em conjunto com outros medicamentos para tratar crises parciais e crises tônico-clônicas generalizadas em pessoas com mais de 12 anos.

Nos EUA, o perampanel é indicado para o tratamento de crises parciais com ou sem crises generalizadas secundariamente em pessoas com epilepsia com quatro anos de idade ou mais; e para terapia adjuvante no tratamento de crises tônico-clônicas generalizadas primárias em pessoas com epilepsia com 12 anos de idade ou mais.

Na UE, o perampanel é indicado para o tratamento adjuvante de crises parciais com ou sem crises generalizadas secundariamente em pessoas com doze anos de idade ou mais com epilepsia; e para o tratamento adjuvante de crises tônico-clônicas generalizadas primárias em pessoas com doze anos de idade ou mais com epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicações

Com base em dados animais, o perampanel pode causar danos fetais; não é recomendado para mulheres em idade fértil que não tomam contraceptivos.

Pessoas com insuficiência hepática grave ou doença renal grave, incluindo aquelas em diálise, não devem tomar perampanel.

Efeitos adversos

O rótulo do Perampanel traz uma caixa preta alertando que algumas pessoas que tomam o medicamento sofreram graves alterações psiquiátricas e comportamentais. Esses eventos ocorreram em pessoas que não tinham histórico de tais problemas, bem como em pessoas que tinham esse histórico. As alterações psiquiátricas incluíram alterações de humor como euforia, raiva, irritabilidade, agressividade, beligerância, agitação e ansiedade, bem como psicose e delírio. As mudanças comportamentais incluíram agressão física e ideação ou ameaças homicidas.

Outros efeitos adversos graves incluem pensamentos ou comportamento suicida, tontura e distúrbios da marcha, sonolência e fadiga, risco de quedas e aumento do risco de convulsões se o medicamento for retirado rapidamente.

Em ensaios clínicos, tonturas, sonolência, vertigens, agressividade, raiva, perda de coordenação, visão turva, irritabilidade e fala arrastada foram os efeitos adversos que mais frequentemente levaram as pessoas a abandonar o ensaio.

O perampanel é passível de abuso: doses muito elevadas produziram respostas de euforia e efeitos dissociativos semelhantes aos da cetamina, embora os indivíduos gostassem menos dele e o tivessem experimentado de forma mais negativa do que a cetamina. É designada como substância controlada de Classe III pela Drug Enforcement Administration. Um estudo sobre dependência em ratos encontrou sintomas de abstinência quando a droga foi retirada; a dependência em humanos não foi estudada o suficiente para fazer generalizações em abril de 2016. A experiência com overdose é limitada.

Interações

O perampanel reduziu a eficácia dos contraceptivos orais de levonorgestrel em cerca de 40%. Outros medicamentos antieptiléticos que induzem o citocromo P450, incluindo carbamazepina, fenitoína e oxcarbazepina, diminuem a eficácia do perampanel em 50-67%. O uso de perampanel com indutores fortes do CYP3A, como rifampicina ou erva de São João, não é recomendado. O uso de perampanel com depressores do SNC como o álcool pode aumentar o efeito do depressor do SNC.

Farmacologia

O perampanel é um antagonista seletivo não competitivo dos receptores AMPA, o principal subtipo de receptores ionotrópicos de glutamato. Foi o primeiro medicamento desta classe aprovado para epilepsia.

Estudos de fixação de voltagem de células inteiras demonstraram que o perampanel é um antagonista alostérico negativo do receptor AMPA. O perampanel causou uma inibição lenta (τ ~ 1 s a 3 μM), dependente da concentração, das correntes do receptor AMPA. As taxas de bloqueio e desbloqueio das correntes do receptor AMPA foram 1,5×105 M−1 s−1 e 0,58 s−1, respectivamente. O perampanel não afetou as correntes do receptor NMDA. A extensão do bloqueio (IC50, 0,56 μM) foi semelhante em todas as concentrações de agonistas, demonstrando uma ação bloqueadora não competitiva. O parampanel afetou a dessensibilização do receptor AMPA, ou a proporção entre o pico e a resposta tardia à aplicação rápida de AMPA. O perampanel é um antagonista seletivo do receptor AMPA alostérico negativo de alta afinidade e cinética de bloqueio lento, e não é dependente do uso.

O perampanel tem uma meia-vida terminal prolongada em humanos de aproximadamente 105 horas. A droga liga-se 95% às proteínas plasmáticas. Sua principal via de metabolismo é pelo CYP3A4. Não induz enzimas P450. Cerca de 70% da dose é excretada nas fezes e 30% na urina; menos de 2% da dose é excretada inalterada na urina.

Química

A fórmula química do perampanel é 2-(2-oxo-1-fenil-5-piridin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-il)benzonitrila; possui uma estrutura central de bipiridina que o diferencia de outros antagonistas do receptor AMPA.

Os comprimidos contêm lactose monohidratada, hidroxipropilcelulose pouco substituída, povidona, celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, polietilenoglicol, talco e dióxido de titânio, além do API; a suspensão oral contém sorbitol, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, poloxâmero, simeticona, ácido cítrico, benzoato de sódio e água purificada, além do API.

História

Foi autorizado para uso médico na União Europeia em julho de 2012 e, a partir de julho de 2016, foi autorizado como tratamento adjuvante de crises parciais com ou sem crises generalizadas secundariamente em pessoas com epilepsia com mais de doze anos e como tratamento adjuvante de crises tônico-clônicas generalizadas primárias para pessoas com mais de doze anos que têm epilepsia generalizada idiopática.

Foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em outubro de 2012 e, em seguida, em junho de 2015, para os mesmos usos da União Europeia. A suspensão oral foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em abril de 2016.

Pesquisa

Uma revisão de 2016 concluiu que é eficaz para ambas as indicações, mas devido à novidade do medicamento, não foi possível descrever o seu papel ideal no tratamento da epilepsia em relação a outros medicamentos. Uma revisão de 2014 sobre a probabilidade de benefício adicional do perampanel ao tratamento padrão não conseguiu chegar a quaisquer conclusões, uma vez que nenhum ensaio conduzido pela Eisai comparou o perampanel a um medicamento dentro do padrão de tratamento, mas apenas ao placebo.

Ver também

Referências

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Ligações externas

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