Kariprazyna

Kariprazyna
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	3-(4-{2-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-1,1-dimetylomocznik
	Inne nazwy i oznaczenia
	RGH-188
	Ogólne informacje
Wzór Hilla	C21H32Cl2N4O
Masa molowa	427,41 g/mol
	Identyfikacja
Numer CAS	839712-12-8
PubChem	11154555
DrugBank	DB06016
SMILES
	CN(C)C(=O)NC1CCC(CC1)CCN2CCN(CC2)C3=C(C(=CC=C3)Cl)Cl
InChI
	InChI=1S/C21H32Cl2N4O/c1-25(2)21(28)24-17-8-6-16(7-9-17)10-11-26-12-14-27(15-13-26)19-5-3-4-18(22)20(19)23/h3-5,16-17H,6-15H2,1-2H3,(H,24,28)/t16-,17-
	InChIKey
	KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N
Niebezpieczeństwa
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji; według kryteriów GHS są niedostępne.
	Klasyfikacja medyczna
ATC	N05AX15
Farmakokinetyka
Działanie	przeciwpsychotyczne
Okres półtrwania	2–5 dni
Metabolizm	wątrobowy
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustna
	Więcej identyfikatorów i właściwości może znajdować się w Wikidanych
	Multimedia w Wikimedia Commons

Kariprazyna – organiczny związek chemiczny stosowany jako lek przeciwpsychotyczny. Lek opracowała węgierska firma farmaceutyczna Gedeon Richter we współpracy z Forest Laboratories(inne języki) i Mitsubishi Tanabe Pharma(inne języki).

Komisja Europejska zaakceptowała 19 lipca 2017 roku stosowanie kariprazyny w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych w krajach Unii Europejskiej pod nazwą produktu Reagila. Decyzja ta nastąpiła po pozytywnej opinii Komitetu Produktów Medycznych Stosowanych u Ludzi(inne języki) 18 maja 2017 roku. Wcześniej, we wrześniu 2015 roku zatwierdzono stosowanie kariprazyny w Stanach Zjednoczonych, pod nazwą Vraylar, do leczenia objawów schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej u dorosłych.

Mechanizm działania

Kariprazyna jest antagonistą/częściowym agonistą receptorów dopaminergicznych D₂ i D₃(inne języki), wykazującym 6 do 10 razy większą selektywność wobec receptorów D₃. Wykazuje również częściowy agonizm wobec receptorów serotoninergicznych 5-HT_1A. Połączenie agonizmu wobec 5-HT_1A i antagonizmu wobec receptorów D₂ jest cechą kilku nowych leków przeciwpsychotycznych (arypiprazolu, perospironu(inne języki), lurasidonu, bifeprunoksu), określanych przez niektórych psychofarmakologów jako neuroleptyki „trzeciej generacji”.

Profil receptorowy kariprazyny
Receptor	K_i [nM]
5-HT_1A	3
5-HT_2A	19
5-HT_2B	0,58
5-HT_2C	134
5-HT₇(inne języki)	111
D_2S	0,69
D_2L	0,49
D₃(inne języki)	0,085
H₁(inne języki)	23

Wysokie powinowactwo do receptorów D₃ sugeruje, że kariprazyna działa głównie w układzie mezolimbicznym, gdzie receptory D₃ podlegają większej ekspresji. Postulowana rola receptorów D₃ w procesach poznawczych i wykazana skuteczność kariprazyny w poprawie deficytów poznawczych w modelu zwierzęcym sugeruje korzystny wpływ leku na deficyty poznawcze w schizofrenii. Średnie powinowactwo do receptorów histaminowych H₁ i serotoninergicznych 5-HT_2C pozwala przypuszczać, że lek będzie wywierał niewielkie działanie sedatywne i powodował mniejszy przyrost masy ciała.

Farmakokinetyka

Kariprazyna jest metabolizowana w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450: 3A4 (CYP3A4(inne języki)) i w mniejszym stopniu 2D6 (CYP2D6(inne języki)). Ma dwa aktywne metabolity, demetylokariprazynę i didemetylokariprazynę. Ma długi okres półtrwania (2 do 5 dni przy dawce dziennej 1,5–12,5 mg) i wysoką biodostępność po podaniu doustnym.

Kariprazyna jest słabym kompetycyjnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4, nie indukuje CYP3A4(inne języki).

Działania niepożądane

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (częstość powyżej 10%) są objawy pozapiramidowe, akatyzja, niepokój, bezsenność, ból głowy i przyrost masy ciała, nudności. Rzadsze działania niepożądane: neutropenia, obniżenie progu drgawkowego, zaparcia, hipotonia ortostatyczna, wysypka, pokrzywka, świąd. W krótkoterminowych randomizowanych badaniach kariprazyna nie powodowała istotnych zaburzeń metabolicznych, podwyższenia stężenia prolaktyny ani istotnego wydłużenia odstępu QT.

Badania kliniczne

Kariprazyna jest oceniana w badaniach klinicznych jako lek w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej, zarówno w epizodach maniakalnych i mieszanych, jak depresyjnych. Ukończono również badanie kliniczne mające ocenić jej przydatność w augmentacji leczenia przeciwdepresyjnego w ciężkich zaburzeniach depresyjnych. Opublikowano dotąd wyniki II fazy badań klinicznych, w których wykazano skuteczność i dobrą tolerancję kariprazyny w leczeniu objawów zaostrzenia schizofrenii.

Przypisy

1 2 3 GerhardG. Gründer GerhardG., Cariprazine, an orally active D₂/D₃ receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression, „Current Opinion in Investigational Drugs”, 11 (7), 2010, s. 823–832, PMID: 20571978 (ang.).
↑ European Commission approved Reagila (cariprazine) for the treatment of schizophrenia, Gedeon Richter, Budapest, 19 lipca 2017 [zarchiwizowane z adresu 2017-12-01] (ang.).
↑ Reagila. Summary of opinion [PDF], London: Committee for Medicinal Products for Human Use, 18 maja 2017, EMA/309096/2017 [zarchiwizowane z adresu 2017-12-01] (ang.).
↑ FDA approves new drug to treat schizophrenia and bipolar disorder [online], U.S. Food and Drug Administration, 17 września 2015 [zarchiwizowane z adresu 2015-11-07] (ang.).
↑ Béla KissB.K. Send Béla KissB.K. i inni, Cariprazine (RGH-188), a Dopamine D₃ Receptor-Preferring, D₃/D₂ Dopamine Receptor Antagonist–Partial Agonist Antipsychotic Candidate: In Vitro and Neurochemical Profile, „Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”, 333 (1), 2010, s. 328–340, DOI: 10.1124/jpet.109.160432, PMID: 20093397 (ang.).
↑ ÉvaÉ. Ágai-Csongor ÉvaÉ. i inni, Discovery of cariprazine (RGH-188): A novel antipsychotic acting on dopamine D₃/D₂ receptors, „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”, 22 (10), 2012, s. 3437–3440, DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.03.104, PMID: 22537450 (ang.).
↑ AdrianA. Newman-Tancredi AdrianA., The importance of 5-HT_1A receptor agonism in antipsychotic drug action: rationale and perspectives, „Current Opinion in Investigational Drugs”, 11 (7), 2010, s. 802–812, PMID: 20571976 (ang.).
1 2 3 LeslieL. Citrome LeslieL., Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability, „Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology”, 9 (2), 2013, s. 193–206, DOI: 10.1517/17425255.2013.759211, PMID: 23320989 (ang.).
↑ IstvánI. Gyertyán IstvánI. i inni, Cariprazine (RGH-188), a potent D₃/D₂ dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents, „Neurochemistry International”, 59 (6), 2011, s. 925–935, DOI: 10.1016/j.neuint.2011.07.002, PMID: 21767587 (ang.).
1 2 3 4 SilvioS. Caccia SilvioS., Roberto WilliamR.W. Invernizzi Roberto WilliamR.W., AlessandroA. Nobili AlessandroA., LucaL. Pasina LucaL., A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia, „Therapeutics and Clinical Risk Management”, 9, 2013, s. 319–328, DOI: 10.2147/TCRM.S35137, PMID: 23966785, PMCID: PMC3743638 (ang.).
↑ LeslieL. Citrome LeslieL., Cariprazine in Schizophrenia: Clinical Efficacy, Tolerability, and Place in Therapy, „Advances in Therapy”, 30 (2), 2013, s. 114–126, DOI: 10.1007/s12325-013-0006-7, PMID: 23361833 (ang.).
↑ Safety and Efficacy of Cariprazine in Schizophrenia, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01104779 [dostęp 2014-03-30] (ang.).
↑ Study Evaluating RGH-188 in the Treatment of Patients With Acute Mania, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00488618 [dostęp 2014-03-30] (ang.).
↑ Safety and Efficacy of Cariprazine for Mania, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01058096 [dostęp 2014-03-30] (ang.).
↑ Safety, Tolerability, and Efficacy of Cariprazine for Patients With Bipolar Depression, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01396447 [dostęp 2014-03-30] (ang.).
↑ Safety and Efficacy of Cariprazine As Adjunctive Therapy In Major Depressive Disorder, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00854100 [dostęp 2014-03-30] (ang.).
↑ SureshS. Durgam SureshS. i inni, An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: A phase II, randomized clinical trial, „Schizophrenia Research”, 152 (2–3), 2014, s. 450–457, DOI: 10.1016/j.schres.2013.11.041, PMID: 24412468 (ang.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[Gruender2010-1] 1 2 3 GerhardG. Gründer GerhardG., Cariprazine, an orally active D₂/D₃ receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression, „Current Opinion in Investigational Drugs”, 11 (7), 2010, s. 823–832, PMID: 20571978 (ang.).

[2] European Commission approved Reagila (cariprazine) for the treatment of schizophrenia, Gedeon Richter, Budapest, 19 lipca 2017 [zarchiwizowane z adresu 2017-12-01] (ang.).

[3] Reagila. Summary of opinion [PDF], London: Committee for Medicinal Products for Human Use, 18 maja 2017, EMA/309096/2017 [zarchiwizowane z adresu 2017-12-01] (ang.).

[4] FDA approves new drug to treat schizophrenia and bipolar disorder [online], U.S. Food and Drug Administration, 17 września 2015 [zarchiwizowane z adresu 2015-11-07] (ang.).

[Horvath-5] Béla KissB.K. Send Béla KissB.K. i inni, Cariprazine (RGH-188), a Dopamine D₃ Receptor-Preferring, D₃/D₂ Dopamine Receptor Antagonist–Partial Agonist Antipsychotic Candidate: In Vitro and Neurochemical Profile, „Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”, 333 (1), 2010, s. 328–340, DOI: 10.1124/jpet.109.160432, PMID: 20093397 (ang.).

[Agai-Csongor2012-6] ÉvaÉ. Ágai-Csongor ÉvaÉ. i inni, Discovery of cariprazine (RGH-188): A novel antipsychotic acting on dopamine D₃/D₂ receptors, „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”, 22 (10), 2012, s. 3437–3440, DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.03.104, PMID: 22537450 (ang.).

[7] AdrianA. Newman-Tancredi AdrianA., The importance of 5-HT_1A receptor agonism in antipsychotic drug action: rationale and perspectives, „Current Opinion in Investigational Drugs”, 11 (7), 2010, s. 802–812, PMID: 20571976 (ang.).

[Citrome2013a-8] 1 2 3 LeslieL. Citrome LeslieL., Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability, „Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology”, 9 (2), 2013, s. 193–206, DOI: 10.1517/17425255.2013.759211, PMID: 23320989 (ang.).

[Gyertyan2011-9] IstvánI. Gyertyán IstvánI. i inni, Cariprazine (RGH-188), a potent D₃/D₂ dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents, „Neurochemistry International”, 59 (6), 2011, s. 925–935, DOI: 10.1016/j.neuint.2011.07.002, PMID: 21767587 (ang.).

[Caccia2013-10] 1 2 3 4 SilvioS. Caccia SilvioS., Roberto WilliamR.W. Invernizzi Roberto WilliamR.W., AlessandroA. Nobili AlessandroA., LucaL. Pasina LucaL., A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia, „Therapeutics and Clinical Risk Management”, 9, 2013, s. 319–328, DOI: 10.2147/TCRM.S35137, PMID: 23966785, PMCID: PMC3743638 (ang.).

[Citrome2013b-11] LeslieL. Citrome LeslieL., Cariprazine in Schizophrenia: Clinical Efficacy, Tolerability, and Place in Therapy, „Advances in Therapy”, 30 (2), 2013, s. 114–126, DOI: 10.1007/s12325-013-0006-7, PMID: 23361833 (ang.).

[12] Safety and Efficacy of Cariprazine in Schizophrenia, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01104779 [dostęp 2014-03-30] (ang.).

[13] Study Evaluating RGH-188 in the Treatment of Patients With Acute Mania, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00488618 [dostęp 2014-03-30] (ang.).

[14] Safety and Efficacy of Cariprazine for Mania, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01058096 [dostęp 2014-03-30] (ang.).

[15] Safety, Tolerability, and Efficacy of Cariprazine for Patients With Bipolar Depression, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01396447 [dostęp 2014-03-30] (ang.).

[16] Safety and Efficacy of Cariprazine As Adjunctive Therapy In Major Depressive Disorder, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00854100 [dostęp 2014-03-30] (ang.).

[Durgam2014-17] SureshS. Durgam SureshS. i inni, An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: A phase II, randomized clinical trial, „Schizophrenia Research”, 152 (2–3), 2014, s. 450–457, DOI: 10.1016/j.schres.2013.11.041, PMID: 24412468 (ang.).