Sulindac

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Sulindac
Nome IUPAC
acido 2-[(3Z)-6-fluoro-2-metil-3-[(4-metilsulfinilfenil)metilidene]inden-1-il] acetico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC20H17FO3S
Massa molecolare (u)356,410583 g/mol
Numero CAS38194-50-2
Numero EINECS253-819-2
Codice ATCM01AB02
PubChem1548887
DrugBankDBDB00605
SMILES
CC1=C(C2=C(C1=CC3=CC=C(C=C3)S(=O)C)C=CC(=C2)F)CC(=O)O
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta tossico a lungo termine
pericolo
Frasi H301 - 317 - 334 - 361
Consigli P261 - 280 - 301+310 - 342+311
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Sulindac è una molecola appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Sulindac è un composto cristallino giallo, un acido organico debole praticamente insolubile in acqua a pH inferiore a 4,5. Il farmaco è dotato di proprietà di tipo antinfiammatorio, analgesico, antipiretico e di antiaggregazione piastrinica. Il farmaco ha attività analgesica comparabile a quella dell'indometacina e molti autori ne consigliano l'uso rispetto a quest'ultima. In Italia il farmaco è disponibile in compresse da 200 mg per somministrazione orale.

Farmacodinamica

Sulindac è un inibitore della sintesi delle prostaglandine, appartenente alla classe dei derivati arilacetici anche noti come Acidi ari/eteroarilacetici. L'inibizione avviene attraverso il blocco dell'enzima prostaglandina-endoperossido sintasi, noto anche come cicloossigenasi. Il farmaco agisce su entrambe le isoforme della ciclo-ossigenasi (COX-1 e COX-2). Sulindac è un profarmaco, derivato da sulfinilindene, e nell'organismo viene convertito nella forma attiva. Sulindac subisce due importanti biotrasformazioni della porzione solfossida della molecola: una prima ossidazione al metabolita solfone inattivo e una successiva riduzione al solfuro farmacologicamente attivo. Tali biotrasformazioni avvengono grazie agli enzimi epatici. Il metabolita solfuro attivo che si viene a formare viene escreto nella bile e quindi riassorbito dall'intestino.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per via orale sulindac nell'uomo viene ampiamente assorbito (circa il 90% della dose somministrata) dal tratto gastrointestinale. Quando il farmaco è somministrato a digiuno la concentrazione plasmatica massima (Cmax) del metabolita solfuro biologicamente attivo viene raggiunta in circa 2 ore. Quando somministrato con il cibo la Cmax viene raggiunta con leggero ritardo, in circa 3-4 ore.
L'emivita plasmatica media è di circa 7-8 ore, mentre quella del metabolita solfuro è di circa 16 ore. Sulindac e metaboliti vanno incontro a una importante ricircolazione enteroepatica, la quale contribuisce in modo decisivo, alla considerevole persistenza dei livelli ematici della sostanza in forma attiva.
Nell'uomo la principale via di escrezione per il farmaco e i metaboliti è quella urinaria. Circa il 50% di una dose orale è infatti eliminata nelle urine e un ulteriore 25% viene trovato nelle feci soprattutto come metabolita solfone e solfuro.

Usi clinici

Sulindac è indicato per il sollievo di segni e sintomi associati alla artrosi, alla artrite reumatoide, alla spondilite anchilosante, alla spalla dolorosa acuta (vale a dire la borsite acuta subacromiale e/o tendinite del sovraspinato), alla artrite gottosa acuta. È inoltre utilizzato nel trattamento delle periartriti, delle borsiti e tendiniti, delle tenosinoviti e di diverse malattie muscolo-scheletriche fra cui le dorsalgie e lombalgie acute.

Effetti collaterali

In corso di trattamento con sulindac gli effetti avversi più spesso segnalati sono stati di natura gastrointestinale: dispepsia, perdita dell'appetito, nausea, vomito, flatulenza, costipazione, epigastralgia, melena, ulcera peptica, perforazione ed emorragia gastrointestinale, esacerbazione di colite e malattia di Crohn. Raramente alcuni di questi effetti si sono dimostrati fatali, in particolare negli anziani
In alcuni pazienti possono comparire vertigini, cefalea, nervosismo, tinnito, rash cutaneo, prurito, fotosensibilità, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, reazioni bollose tra cui, molto raramente, la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica.

Controindicazioni

Il farmaco è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure a uno qualsiasi degli eccipienti.
Sulindac non deve essere somministrato a soggetti con storia di accessi asmatici, orticaria o altre reazioni di tipo allergico a seguito dell'assunzione di aspirina o altri FANS. In questa popolazione di pazienti sono infatti state riportate gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, qualche volta (sia pure raramente) fatali.

Dosi terapeutiche

Nel paziente adulto il dosaggio consigliato di sulindac è di 200 mg, due volte al giorno. Il dosaggio può essere variato a seconda della risposta clinica. In linea di massima è opportuno non superare i 400 mg/die. Nell'artrite gottosa acuta generalmente è indicato un periodo di trattamento di 7 giorni. Una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio dovrà essere effettuata nel trattamento del paziente anziano per il quale è spesso opportuna una prudenziale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

Gravidanza e allattamento

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e lo sviluppo embriofetale. I risultati di alcuni studi epidemiologici suggeriscono infatti un aumentato rischio di aborto spontaneo, di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza.

Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumenta da meno dell'1% fino a circa l'1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrio-fetale. Inoltre si verifica un aumento dell'incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare (somministrazione di FANS durante il periodo organogenetico).

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare) e a disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios. Essi possono esporre la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a un possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, a un effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse e all'inibizione delle contrazioni uterine, risultanti in ritardo, o a un prolungamento del travaglio. È necessario evitare di somministrare sulindac alle donne che allattano in quanto la sua innocuità non è stata ancora determinata.

Effetti sulla proliferazione cellulare

Studi recenti hanno messo in luce che sulindac oppure i suoi analoghi strutturali avrebbero una buona azione antitumorale su alcune linee celluari umane maligne. Il farmaco sembrerebbe poter ridurre la crescita di polipi e lesioni precancerose nel colon, specialmente di quelle lesioni che sono in associazione con la poliposi adenomatosa familiare. Analoga azione inibitoria, tramite diversi e complessi meccanismi, pare potersi esercitare anche a carico di alcuni tipi di tumore del tratto gastrointestinale superiore, nel cancro delle ghiandole salivari, nel cancro colon-rettale ereditario non poliposo, nel glioblastoma, e nelle neoplasie papillari mucinose intraduttali, variante “brunch duct” (BD IPMN).

Queste sue azioni molecolari sembrerebbero essere indipendenti dalla inibizione della via delle prostaglandine. Secondo alcuni studiosi sarebbero piuttosto correlate con un'azione interferente su alcune protein-chinasi della trasduzione del segnale, come c-Raf e la c-jun chinasi (JNK1) e proteine regolatrici delle cicline. È stato messo in evidenza come sulindac possa indurre apoptosi delle cellule tumorali legandosi al recettore retinoide X-alfa (RXRalpha) delle stesse e come nel contempo possa inibire la proliferazione cellulare, per esempio attraverso la soppressione di beta-catenina in cellule tumorali umane oppure attraverso la modulazione dell'asse Csk/Src.

Alcuni trials con sulindac a basso dosaggio, da solo o in combinazione con altri farmaci, sono stati intrapresi per provare definitivamente che sulindac può prevenire la degenerazione neoplastica di pazienti portatori di polipi intestinali con familiarità tumorale.

Note

  1. ↑ Sigma Aldrich; rev. del 08.10.2012
  2. ↑ DC. Brater, S. Anderson; B. Baird; WB. Campbell, Effects of ibuprofen, naproxen, and sulindac on prostaglandins in men., in Kidney Int, vol. 27, n. 1, Jan 1985, pp. 66-73, PMID 3884880.
  3. ↑ NM. Davies, MS. Watson, Clinical pharmacokinetics of sulindac. A dynamic old drug., in Clin Pharmacokinet, vol. 32, n. 6, Jun 1997, pp. 437-59, PMID 9195115.
  4. ↑ N. Bayley, RW. Warne; RF. Moulds; RW. Bury, A kinetic study of sulindac in the elderly., in Aust N Z J Med, vol. 17, n. 1, Feb 1987, pp. 39-42, PMID 3476045.
  5. ↑ DE. Duggan, LE. Hare; CA. Ditzler; BW. Lei; KC. Kwan, The disposition of sulindac., in Clin Pharmacol Ther, vol. 21, n. 3, Mar 1977, pp. 326-35, PMID 300048.
  6. ↑ DS. Sitar, JA. Owen; B. MacDougall; T. Hunter; PA. Mitenko, Effects of age and disease on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of sulindac., in Clin Pharmacol Ther, vol. 38, n. 2, Aug 1985, pp. 228-34, PMID 4017423.
  7. ↑ B. Delcambre, [Cooperative clinical study of Sulindac in arthrosis (hip joint and knee) in general medicine]., in Lille Med, vol. 22, 4 Suppl 1, Apr 1977, pp. 266-8, PMID 327175.
  8. ↑ B. Brackertz, M. Busson, Comparative study of sulindac (Clinoril) and ibuprofen (Brufen) in osteoarthrosis., in Br J Clin Pract, vol. 32, n. 3, Mar 1978, pp. 77-80, PMID 352382.
  9. ↑ F. Rainer, A. Ulreich; G. Klein, [A clinical trial of sulindac in osteoarthrosis]., in Z Rheumatol, vol. 39, n. 11-12, pp. 412-6, PMID 7025507.
  10. ↑ F. Bachmann, W. Hartl, [MK-231 (Sulindac) in the treatment of rheumatoid arthritis (author's transl)]., in Dtsch Med Wochenschr, vol. 102, n. 48, Dec 1977, pp. 1772-5, DOI:10.1055/s-0028-1105577, PMID 336322.
  11. ↑ HC. Burry, L. Witherington, A comparison of sulindac with ibuprofen in the management of rheumatoid arthritis., in N Z Med J, vol. 89, n. 634, Apr 1979, pp. 298-300, PMID 377154.
  12. ↑ EC. Huskisson, [Experience with sulindac in rheumatoid arthritis and osteoarthritis]., in Reumatizam, vol. 27, n. 2, 1980, pp. 35-7, PMID 6996064.
  13. ↑ K. Shichikawa, T. Saito; I. Nagaya; N. Ogawa, [Long-term multicenter, open label comparative study of sulindac and indomethacin in rheumatoid arthritis (author's transl)]., in Ryumachi, vol. 22, n. 2, Apr 1982, pp. 168-84, PMID 7051361.
  14. ↑ M. Atkinson, G. Germain; P. Lee, The efficacy and safety of sulindac (400 mg vs 600 mg daily) in rheumatoid arthritis. A Canadian Multicentre Study., in J Rheumatol, vol. 15, n. 6, Jun 1988, pp. 1001-4, PMID 3047380.
  15. ↑ A. Calin, M. Britton, Sulindac in ankylosing spondylitis. Double-blind evaluation of sulindac and indomethacin., in JAMA, vol. 242, n. 17, Oct 1979, pp. 1885-6, PMID 480622.
  16. ↑ T. Gibson, R. Laurent, Sulindac and indomethacin in the treatment of ankylosing spondylitis: a double-blind cross-over study., in Rheumatol Rehabil, vol. 19, n. 3, Aug 1980, pp. 189-92, PMID 7414189.
  17. ↑ AM. Nahir, Y. Scharf, A comparative study of diclofenac and sulindac in ankylosing spondylitis., in Rheumatol Rehabil, vol. 19, n. 3, Aug 1980, pp. 189-98, PMID 6997973.
  18. ↑ W. Siegmeth, G. Hartmann; W. Sieberer, [Sulindac in the treatment of soft tissue rheumatism (periarthropathy of the hip and shoulder (author's transl)]., in Wien Med Wochenschr, vol. 130, n. 13-14, Jul 1980, pp. 492-5, PMID 7424040.
  19. ↑ GN. Karachalios, G. Donas, Sulindac in the treatment of acute gout arthritis., in Int J Tissue React, vol. 4, n. 4, 1982, pp. 297-9, PMID 7169301.
  20. ↑ RW. Sloan, Hyperuricemia and gout., in J Fam Pract, vol. 14, n. 5, maggio 1982, pp. 923-6, 930-1, 934, PMID 7042900.
  21. ↑ GA. Oyemade, BO. Onadeko, A controlled clinical study comparing sulindac with ibuprofen and aspirin in the treatment of musculo-skeletal diseases., in J Int Med Res, vol. 7, n. 6, 1979, pp. 556-9, PMID 160348.
  22. ↑ G. Letizia, F. Piccione, [Sulindac in orthopedics and traumatology]., in Clin Ter, vol. 90, n. 5, Sep 1979, pp. 481-7, PMID 550963.
  23. ↑ GL. Nielsen, HT. Sørensen; H. Larsen; L. Pedersen, Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study., in BMJ, vol. 322, n. 7281, Feb 2001, pp. 266-70, PMID 11157526.
  24. ↑ DK. Li, L. Liu; R. Odouli, Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study., in BMJ, vol. 327, n. 7411, Aug 2003, p. 368, DOI:10.1136/bmj.327.7411.368, PMID 12919986.
  25. ↑ CP. Torfs, EA. Katz; TF. Bateson; PK. Lam; CJ. Curry, Maternal medications and environmental exposures as risk factors for gastroschisis., in Teratology, vol. 54, n. 2, Aug 1996, pp. 84-92, DOI:10.1002/(SICI)1096-9926(199606)54:284::AID-TERA43.0.CO;2-4, PMID 8948544.
  26. ↑ T. Mac Bird, JM. Robbins; C. Druschel; MA. Cleves; S. Yang; CA. Hobbs, Demographic and environmental risk factors for gastroschisis and omphalocele in the National Birth Defects Prevention Study., in J Pediatr Surg, vol. 44, n. 8, Aug 2009, pp. 1546-51, DOI:10.1016/j.jpedsurg.2008.10.109, PMID 19635303.
  27. ↑ P. Frolov, J. Alali; MD. Klein, Clinical risk factors for gastroschisis and omphalocele in humans: a review of the literature., in Pediatr Surg Int, vol. 26, n. 12, Dec 2010, pp. 1135-48, DOI:10.1007/s00383-010-2701-7, PMID 20809116.
  28. ↑ P. Silvani, A. Camporesi, Drug-induced pulmonary hypertension in newborns: a review., in Curr Vasc Pharmacol, vol. 5, n. 2, Apr 2007, pp. 129-33, PMID 17430217.
  29. ↑ MY. Dawood, Nonsteroidal antiinflammatory drugs and reproduction., in Am J Obstet Gynecol, vol. 169, n. 5, Nov 1993, pp. 1255-65, PMID 8238194.
  30. ↑ N. Giladi, D. Kazanov; B. Shpitz; I. Aroch; S. Kraus; N. Arber, Curcumin potentiates the pro-apoptotic effects of sulindac sulfone in colorectal cancer., in Expert Opin Investig Drugs, 19 Suppl 1, Apr 2010, pp. S117-24, DOI:10.1517/13543781003718841, PMID 20374023.
  31. ↑ SD. Steinbrink, C. Pergola; U. Bühring; S. George; J. Metzner; AS. Fischer; AK. Häfner; JM. Wisniewska; G. Geisslinger; O. Werz; D. Steinhilber, Sulindac sulfide suppresses 5-lipoxygenase at clinically relevant concentrations., in Cell Mol Life Sci, vol. 67, n. 5, Mar 2010, pp. 797-806, DOI:10.1007/s00018-009-0206-0, PMID 20091083.
  32. ↑ A. Sauter, H. Soulsby; K. Hormann; R. Naim, Sulindac sulfone induces a decrease of beta-catenin in HNSCC., in Anticancer Res, vol. 30, n. 2, Feb 2010, pp. 339-43, PMID 20332437.
  33. ↑ NG. Nikitakis, MA. Scheper; VS. Papanikolaou; JJ. Sauk, The oncogenic effects of constitutive Stat3 signaling in salivary gland cancer cells are mediated by survivin and modulated by the NSAID sulindac., in Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, vol. 107, n. 6, Jun 2009, pp. 826-36, DOI:10.1016/j.tripleo.2008.12.054, PMID 19272804.
  34. ↑ FE. Rijcken, H. Hollema; AG. van der Zee; T. van der Sluis; W. Boersma-van Ek; JH. Kleibeuker, Sulindac treatment in hereditary non-polyposis colorectal cancer., in Eur J Cancer, vol. 43, n. 8, maggio 2007, pp. 1251-6, DOI:10.1016/j.ejca.2007.03.001, PMID 17434727.
  35. ↑ JA. Zell, D. Pelot; WP. Chen; CE. McLaren; EW. Gerner; FL. Meyskens, Risk of cardiovascular events in a randomized placebo-controlled, double-blind trial of difluoromethylornithine plus sulindac for the prevention of sporadic colorectal adenomas., in Cancer Prev Res (Phila), vol. 2, n. 3, Mar 2009, pp. 209-12, DOI:10.1158/1940-6207.CAPR-08-0203, PMID 19258540.
  36. ↑ A. Kambe, H. Yoshioka; H. Kamitani; T. Watanabe; SJ. Baek; TE. Eling, The cyclooxygenase inhibitor sulindac sulfide inhibits EP4 expression and suppresses the growth of glioblastoma cells., in Cancer Prev Res (Phila), vol. 2, n. 12, Dec 2009, pp. 1088-99, DOI:10.1158/1940-6207.CAPR-09-0140, PMID 19934343.
  37. ↑ T. Hayashi, H. Ishiwatari; H. Ihara; Y. Kawano; K. Takada; K. Miyanishi; M. Kobune; R. Takimoto; T. Sonoda; T. Takayama; J. Kato, Suppressive effect of sulindac on branch duct-intraductal papillary mucinous neoplasms., in J Gastroenterol, vol. 44, n. 9, 2009, pp. 964-75, DOI:10.1007/s00535-009-0089-8, PMID 19536452.
  38. ↑ MR. Pan, HC. Chang; WC. Hung, Non-steroidal anti-inflammatory drugs suppress the ERK signaling pathway via block of Ras/c-Raf interaction and activation of MAP kinase phosphatases., in Cell Signal, vol. 20, n. 6, Jun 2008, pp. 1134-41, DOI:10.1016/j.cellsig.2008.02.004, PMID 18374541.
  39. ↑ Z. Song, C. Tong; J. Liang; A. Dockendorff; C. Huang; LH. Augenlicht; W. Yang, JNK1 is required for sulindac-mediated inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis in vitro and in vivo., in Eur J Pharmacol, vol. 560, n. 2-3, Apr 2007, pp. 95-100, DOI:10.1016/j.ejphar.2007.01.020, PMID 17292881.
  40. ↑ HN. Tinsley, BD. Gary; AB. Keeton; W. Zhang; AH. Abadi; RC. Reynolds; GA. Piazza, Sulindac sulfide selectively inhibits growth and induces apoptosis of human breast tumor cells by phosphodiesterase 5 inhibition, elevation of cyclic GMP, and activation of protein kinase G., in Mol Cancer Ther, vol. 8, n. 12, Dec 2009, pp. 3331-40, DOI:10.1158/1535-7163.MCT-09-0758, PMID 19996273.
  41. ↑ H. Zhou, W. Liu; Y. Su; Z. Wei; J. Liu; SK. Kolluri; H. Wu; Y. Cao; J. Chen; Y. Wu; T. Yan, NSAID sulindac and its analog bind RXRalpha and inhibit RXRalpha-dependent AKT signaling., in Cancer Cell, vol. 17, n. 6, Jun 2010, pp. 560-73, DOI:10.1016/j.ccr.2010.04.023, PMID 20541701.
  42. ↑ A. Han, Z. Song; C. Tong; D. Hu; X. Bi; LH. Augenlicht; W. Yang, Sulindac suppresses beta-catenin expression in human cancer cells., in Eur J Pharmacol, vol. 583, n. 1, Mar 2008, pp. 26-31, DOI:10.1016/j.ejphar.2007.12.034, PMID 18291362.
  43. ↑ DP. Kunte, RK. Wali; JL. Koetsier; HK. Roy, Antiproliferative effect of sulindac in colonic neoplasia prevention: role of COOH-terminal Src kinase., in Mol Cancer Ther, vol. 7, n. 7, Jul 2008, pp. 1797-806, DOI:10.1158/1535-7163.MCT-08-0022, PMID 18644992.

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