Urodziła się w Jackson Heights w Queens w stanie Nowy Jork w rodzinie rzymskokatolickiej jako najstarsze z dziewięciorga dzieci Lenory Marie (z domu Criscione) i Phillipa Leslie Tomalina, dyrektora ds. reklamy, producenta telewizyjnego i byłego piosenkarza w nocnych klubach. Miała czterech braci – Phillipa Leslie Jr., Terry’ego, Timothy’ego i O’Briana oraz cztery siostry – Meredith, Bonnie Priscille, Amandę i Melissę. Jej matka była pochodzenia włoskiego, jej przodkowie pochodzili z rejonów Toskanii i Sycylii, a ojciec miał korzenie angielskie, irlandzkie, niemieckie i walijskie z Bridgend.
Kiedy miała cztery lata, jej rodzina przeniosła się do Stephenville w New Jersey. W 1960 ukończyła Saint Francis Grammar School w Metuchen. W 1964 ukończyła Edison High School w Edison Township, gdzie w 1962 dołączyła do zespołu i grupy tanecznej, która zabawiała chore dzieci w pobliskim szpitalu rehabilitacyjnym. Jako uczennica liceum zagrała główną rolę w przedstawieniu Lady Precious Stream. Jako maturzystka zagrała tytułową bohaterkę w komedii Moja siostra Eileen, zdobywając wzmianki w lokalnych gazetach. W 1964 został wprowadzony do National Honor Society. W latach 1964–1968 uczęszczała na Katolicki Uniwersytet Ameryki, uzyskując tytuł licencjata w dziedzinie teatru. W trakcie studiów i wkrótce po nich utrzymywała się z opróżniania basenów w szpitalu, strzyżenia włosów, sprzątania domów i pracy jako operator centrali telefonicznej. Była modelką nowojorskiej agencji Ford Models.
Była dwukrotnie nominowana do nagrody Drama Desk na off-Broadwayu za kreację Maude Mix w spektaklu Kilka białych piskląt siedzi i rozmawia (1980) i za rolę Marjorie, ofiary gwałtu, która odwraca sytuację od napastnika i przejmuje kontrolę w przedstawieniu Skrajności (Extremities, 1982). Kreacja kelnerki Sally Matthews z Saskatchewan w Kanadzie, pracującej w barze z ostrygami w kasynie w Atlantic City w dramacie kryminalnym Louisa Malle’aAtlantic City (1980) przyniosła jej nominację do Oscara. W horrorze Tony’ego ScottaZagadka nieśmiertelności (1983) wystąpiła w scenie miłości lesbijskiej z Catherine Deneuve, co sprawiło, że wielu widzów wychodziło z kina oburzonych.
Kolejne lata przyniosły kolejne sukcesy. W czarnej komedii fantasy George MillerCzarownice z Eastwick (1987) wcieliła się w postać nauczycielki muzyki Jane Spofford, która podobnie jak jej dwie przyjaciółki (Cher i Michelle Pfeiffer), jest uwodzona przez demonicznego Darryla Van Horne’a (Jack Nicholson). Na planie komedii romantycznej Byków z Durham (1988), gdzie została obsadzona w roli nauczycielki języka angielskiego Annie Savoy, byłej cheerleaderki, poznała swojego życiowego partnera, aktora Tima Robbinsa. Prawdziwym sukcesem artystycznym była rola twardej kelnerki z zatłoczonej knajpki Louise Sawyer, która wspólnie z przyjaciółką (Geena Davis) wybierały się na weekendowy wypad, w dramacie Ridleya ScottaThelma i Louise (1991), za którą po raz drugi nominowana do Oscara i dostała włoską nagrodę David di Donatello dla najlepszej aktorki zagranicznej. Kolejną nominację do Oscara i Złotego Globu dostała za rolę Michaela Odone, matki kilkuletniego Lorenza w opartym na autentycznej historii dramacie George’a MilleraOlej Lorenza (1992) z Nickiem Nolte. W 1995 ponownie była nominowana do Oscara i otrzymała nagrodę BAFTA po tym jak wystąpiła w roli adwokat Reggie Love w dramacie sądowym Joela SchumacheraKlient (1994). Została uhonorowana statuetką Oscara za rolę zakonnicy Helen Prejean w dramacie Tima RobbinsaPrzed egzekucją (1995).
Działalność pozaaktorska
Susan Sarandon jest jedną z najbardziej aktywnych aktorek Hollywood. Oprócz pracy na planie zajmuje się organizacją wielu przedsięwzięć na cele charytatywne. Szczególną uwagę zwraca na osoby chore na AIDS. W 1993 roku w trakcie uroczystości wręczania Oscarów poświęciła im nawet krótką przemowę, czym zjednała sobie nie tylko podziw, ale i poparcie ze strony wielu ludzi kina. W czasie operacji „Pustynna Burza” otwarcie krytykowała prezydenturę Busha i wojnę w Zatoce. Jest także działaczką na rzecz osób ze środowiska LGBT. Brała udział w reklamie „Love is Love is Love”, promującej LGBT.
Życie prywatne
W 1965, gdy uczęszczała na Katolicki Uniwersytet Ameryki, poznała o 4 lata starszego studenta, Chrisa Sarandona. 16 września 1967 zawarli związek małżeński. Rozstali się w 1970, ale formalny rozwód wzięli dopiero 9 lat później, 20 września 1979. W latach 1978–1980 jej partnerem był reżyser Louis Malle. W latach 1984–1988 była w związku z włoskim reżyserem Franco Amurrim, z którym ma córkę Evę Amurri (ur. 15 marca 1985), również będącą aktorką. W latach 1988–2009 była związana z młodszym o 12 lat aktorem Timem Robbinsem. Para ma dwóch synów: Jacka Henry’ego (ur. 1989) i Milesa (ur. 1992). W latach 2010–2015 jej partnerem był młodszy o 31 lat producent filmowy Jonathan Bricklin. W 2022 roku Sarandon dokonała coming outu w programie telewizyjnym The Tonight Show Starring Jimmy Fallon, gdzie powiedziała, że jest biseksualna.