Antineoplásico

Antineoplásicos, também conhecidos como medicamentos anticancerígenos ou fármacos antineoplásicos, são medicamentos usados para tratar tumores malignos. Esses medicamentos atuam por meio de vários mecanismos para matar ou inibir células cancerígenas com o objetivo de tratar tumores malignos. Com base em suas ações farmacológicas, os medicamentos antineoplásicos podem ser divididos em fármacos citotóxicos e não citotóxicos, sendo os primeiros constituídos principalmente por medicamentos tóxicos ao DNA e os últimos compostos principalmente por medicamentos antineoplásicos de alvo molecular. Os medicamentos antineoplásicos comumente utilizados incluem a cisplatina, doxorrubicina, paclitaxel e imatinibe.

Os medicamentos citotóxicos tradicionais, devido à falta de seletividade suficiente para as células cancerígenas, causam diferentes graus de danos às células dos tecidos normais ao mesmo tempo em que atacam as células do câncer. Por isso, antineoplásicos estão altamente ligados a efeitos adversos. No entanto, com os avanços na biologia molecular de tumores e na medicina, os medicamentos antineoplásicos evoluíram dos citotóxicos tradicionais para os não citotóxicos. Os medicamentos não citotóxicos caracterizam-se por sua alta seletividade e por um alto índice terapêutico, oferecendo vantagens clínicas significativas.

Usos

Os agentes antineoplásicos são usados principalmente em ambientes médicos para tratar o câncer. Como alguns medicamentos antineoplásicos também apresentam atividade antiviral, eles são utilizados no tratamento de certas doenças infecciosas virais. Certos medicamentos baseados em hormônios esteroides (usados na terapia endócrina), embora não possuam atividade antineoplásica direta, podem regular o equilíbrio hormonal no corpo e suprimir certos adenocarcinomas funcionais, tornando-os comumente usados em terapias combinadas com agentes antineoplásicos. Adicionalmente, os antineoplásicos são empregados em pesquisas científicas para compreender melhor a biologia molecular do câncer através do estudo de seus efeitos farmacológicos.

História

Estrutura química da Oxaliplatina
A oxaliplatina, o primeiro agente alquilante à base de platina que demonstrou ser eficaz contra o câncer colorretal

O primeiro medicamento antineoplásico, a mostarda nitrogenada (clormetina), foi desenvolvida na década de 1940 por Louis S. Goodman e Alfred Gilman, Sr., por meio da modificação química do gás mostarda (quimicamente conhecido como sulfeto de diclorodietil). Posteriormente, o cloridrato de clormetina foi aprovado para uso clínico em 1949 como o primeiro medicamento antineoplásico para o tratamento de linfoma e linfoma de Hodgkin. O primeiro medicamento à base de mostarda nitrogenada aromática, o clorambucil, foi aprovado em 1957 para o tratamento da leucemia linfocítica crônica.

Os primeiros medicamentos antineoplásicos foram, em sua maioria, identificados por meio de triagem aleatória utilizando tumores transplantáveis em animais. As células tumorais exibem atividade fosforamidase maior que a das células normais, e o grupo fosforila, atuando como um grupo retirador de elétrons, reduz a densidade da nuvem eletrônica no átomo de nitrogênio nas mostardas nitrogenadas. Baseando-se nesse princípio, H. Arnold sintetizou a ciclofosfamida em 1957, o que se tornou um sucesso clínico. No mesmo ano, Charles Heidelberger e seus colegas sintetizaram a 5-fluoruracila baseando-se no princípio da isoeletronicidade, alcançando também sucesso clínico. Esses dois fármacos foram os primeiros antineoplásicos eficazes sintetizados com base em princípios teóricos.

No início do século XX, Paul Ehrlich propôs o conceito de uma "bala mágica", imaginando compostos específicos que pudessem direcionar medicamentos aos locais da doença, reduzindo danos a tecidos ou células normais. Este foi o conceito inicial das terapias-alvo. Em 1948, D. Pressman e G. Keightley sugeriram o uso de anticorpos como inibidores do crescimento celular e carreadores para radionuclídeos, lançando as bases para os medicamentos antineoplásicos direcionados e para as terapias à base de anticorpos monoclonais. Em 1951, W.H. Bellwalt usou anticorpos marcados com iodo-131 para tratar tumores da tireoide. Em 1958, Georges Mathé uniu anticorpos ao metotrexato para o tratamento de leucemia. Em 1972, T. Ghose e colaboradores ligaram o clorambucil a anticorpos para tratar o melanoma. Esses experimentos validaram a viabilidade de usar anticorpos como medicamentos antineoplásicos ou transportadores, mas os anticorpos utilizados eram policlonais, com especificidade e eficácia limitadas. Em 1975, Georges J. F. Köhler e César Milstein desenvolveram a tecnologia de anticorpos monoclonais. Devido à alta especificidade dos anticorpos monoclonais, os medicamentos antineoplásicos-alvo começaram a usá-os como carreadores, levando ao desenvolvimento de inúmeros medicamentos baseados em anticorpos monoclonais.

A pesquisa sobre a bioatividade antineoplásica de complexos metálicos de platina começou na década de 1960, quando o fisiologista americano Barnett Rosenberg e colegas, ao estudarem os efeitos de campos eletromagnéticos sobre o crescimento de micro-organismos, descobriram que a Escherichia coli parava de se dividir e proliferar perto de eletrodos de platina em um meio contendo cloreto de amônio. Estudos posteriores confirmaram que a cis-diclorodiaminoplatina(II) e a cis-tetraclorodiaminoplatina(IV) inibiam a proliferação celular. Rosenberg e seus colaboradores conduziram experimentos em camundongos com sarcoma-180 e leucemia L1210, demonstrando a atividade anticancerígena da cisplatina, o que a levou a entrar em ensaios clínicos em 1971. Em 1978, a FDA aprovou a cisplatina para tratar o câncer testicular e o câncer de ovário. A carboplatina, uma droga complexa de platina de segunda geração, foi introduzida nos anos 1980, e a primeira platina quiral, a oxaliplatina, foi aprovada em 1996.

Árvore teixo do Pacífico
Devido aos danos excessivos causados pela extração direta de paclitaxel da casca do teixo do Pacífico, as pesquisas sobre o paclitaxel foram paralisadas em determinado momento.

Em 1962, Monroe Eliot Wall e Mansukh C. Wani começaram a estudar os componentes ativos antineoplásicos da casca do teixo. Wall extraiu o paclitaxel da casca do teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) em 1967, com um rendimento de apenas 0,014%. Wani usou o paclitaxel extraído para preparar monocristais, determinando sua estrutura química em 1971 através de técnicas de espalhamento de raios X. Em 1979, a bióloga Susan Band Horwitz identificou o alvo do paclitaxel como sendo a tubulina. Em 1984, o Instituto Nacional do Câncer conduziu os ensaios clínicos de fase I do paclitaxel, que mostraram excelente eficácia contra o câncer de mama e o câncer de ovário. Em 1989, Robert Anthony Holton, da Universidade do Estado da Flórida, extraiu o precursor do paclitaxel, a 10-desacetilbacatina (10-DBA), das folhas do teixo europeu, com um rendimento de cerca de 0,1%, e utilizou-o para a produção semissintética do paclitaxel, resolvendo o problema do rendimento insuficiente do paclitaxel natural.

No final da década de 1990, a Ciba-Geigy (que se fundiu com a Sandoz em 1996 para formar a Novartis) desenvolveu o primeiro medicamento antineoplásico de alvo molecular, o imatinibe, através de triagem direcionada. Em junho de 1998, o imatinibe entrou em ensaios clínicos de fase I e, em questão de semanas, as contagens de glóbulos brancos dos 31 pacientes participantes voltaram ao normal. Apenas 32 meses depois, a Novartis apresentou o pedido para a aprovação do novo medicamento globalmente e, em 27 de março de 2001, a FDA concedeu status de revisão prioritária. Em 10 de maio de 2001, o imatinibe foi aprovado para comercialização pela FDA antes mesmo de concluir os ensaios de fase III, tornando o processo de aprovação duas vezes mais rápido do que para drogas semelhantes. O sucesso do imatinibe abriu caminho para um novo modelo no desenvolvimento de antineoplásicos direcionados.

Classificação

A variedade de medicamentos antineoplásicos utilizados na prática clínica é ampla e evolui rapidamente, com sua classificação ainda não totalmente padronizada. Geralmente, são categorizados com base em suas ações farmacológicas e alvos.

Classificação geral

Fármacos citotóxicosFármacos que atuam diretamente no DNA
Fármacos que interferem na síntese de DNA (Antimetabólitos)
Fármacos que atuam em proteínas estruturais
  • Fármacos que inibem a polimerização da tubulina (fármacos com um sítio de ligação na tubulina, fármacos com dois sítios de ligação na tubulina)
  • Fármacos que inibem a despolimerização da tubulina
  • Fármacos que interferem na função das ribonucleoproteínas
  • Fármacos que afetam o suprimento de aminoácidos
Fármacos não citotóxicosFármacos de alvo molecular [zh]
Outros antineoplásicos
  • Fármacos que regulam o equilíbrio hormonal
  • Fármacos com outros mecanismos antineoplásicos

Tipos de fármacos específicos

Classificação e farmacologia toxicológica dos agentes antineoplásicos
Nome (Outro nome)Indicações e outros usosMecanismo de açãoEfeitos colaterais
I. Fármacos que atuam diretamente no DNA
1. Agentes alquilantes
Mostardas nitrogenadas
ClormetinaLinfoma, linfoma de HodgkinO átomo de nitrogênio nas mostardas nitrogenadas é altamente básico e, sob pH fisiológico, reage com o átomo de cloro β para formar íons aziridínio altamente reativos, que são fortes agentes alquilantes eletrofílicos. Esses íons sofrem reações de alquilação com grupos nucleofílicos no DNA, RNA ou proteínas, formando ligações cruzadas ou causando depurinação, levando a quebras na fita de DNA. Durante a replicação subsequente, ocorrem incompatibilidades de pares de bases, danificando a estrutura ou função do DNA.
Mostardas nitrogenadas
Clorambucil (Leukeran)Leucemia linfocítica crônica, linfoma, linfoma de Hodgkin, câncer de ovário, etc.
MelfalanoCâncer de ovário, câncer de mama, linfoma, mieloma múltiplo, etc.
Uramustina
FormilmelfalanoSeminoma, linfoma, mieloma múltiplo, etc.
Ciclofosfamida (CTX)Linfoma, leucemia linfoblástica aguda, mieloma múltiplo, câncer de pulmão, neuroblastoma, etc.
Ifosfamida (IFO)Câncer de testículo, linfoma, sarcoma, câncer de bexiga, etc.
ClorofosfamidaLinfoma de Hodgkin, leucemia linfocítica crônica, etc.
Aziridinas
TiotepaCâncer de ovário, câncer de mama, câncer de fígado, câncer de bexiga, etc.Semelhante às mostardas nitrogenadas, atuando como intermediários ativos formados após o metabolismo das mostardas nitrogenadas.
Mitomicina CVários adenocarcinomas como câncer de estômago, câncer de mama, câncer de pâncreas, etc.
Nitrosoureias
Carmustina (BCNU)Tumor cerebral, tumor metastático, etc.Nas nitrosoureias, a presença do grupo N-nitroso desestabiliza a ligação entre o átomo de nitrogênio e o grupo carbonil adjacente, decompondo-se em condições fisiológicas para formar grupos eletrofílicos que sofrem reações de alquilação com as bases do DNA e grupos fosfato.
Lomustina (CCNU)
Semustina (Me-CCNU)Tumor cerebral, câncer de estômago, câncer colorretal, câncer de pulmão, etc.
Nimustina (ACNU)Tumor cerebral, câncer de estômago, câncer colorretal, câncer de pulmão, linfoma de Hodgkin, etc.
RanimustinaGlioblastoma, mieloma múltiplo, leucemia mieloide crônica, linfoma de Hodgkin, etc.
EstreptozotocinaTumor de células das ilhotas (câncer de pâncreas), etc.
Clorozotocina
Mesilato (metil sulfonatos)
BussulfanoLeucemia mieloide crônica, distúrbios mieloproliferativos, etc.Liga-se à guanina no DNA, causando ligações cruzadas intramoleculares, e sofre dialquilação com grupos tiol em aminoácidos.
Outros agentes alquilantes
AltretaminaQuimioterapia combinada para câncer de ovário, câncer de pulmão de pequenas células, etc.Metabolizado para produzir a forma ativa N-(hidroximetil)melamina, que se desmetila ainda mais nas células para formar grupos eletrofílicos que alquilam o DNA.
ProcarbazinaLinfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, melanoma, etc.Metabolizado para liberar cátions metila que alquilam o DNA, enquanto outros metabólitos, estruturalmente semelhantes a intermediários na biossíntese de purinas, interferem nessa biossíntese.
DacarbazinaMelanoma, linfoma de Hodgkin, etc.Metabolizado para liberar cátions metila que alquilam o DNA, enquanto outros metabólitos interferem na biossíntese de purinas.
Trabectedina (Yondelis)Sarcoma de tecidos molesUm agente alquilante especial que atua nas fendas entre a dupla hélice do DNA, interferindo na divisão celular e reparo do DNA ao se ligar a ele, promovendo assim a apoptose das células tumorais.
2. Complexos de platina metálica
Cisplatina (DDP)Câncer de testículo não espermatogônico, câncer de ovário, etc., com amplo espectro antitumoralOs complexos de platina se hidrolisam em hidratos ao entrar nas células tumorais, formando um anel quelato fechado de cinco membros por coordenação com a posição N-7 de duas bases guanina no DNA, interrompendo as pontes de hidrogênio entre bases purina e citosina nas cadeias nucleotídicas, alterando a estrutura normal de dupla hélice do DNA, causando desnaturação local e perda da capacidade de replicação.
Carboplatina (CBP)
Oxaliplatina
Nedaplatina
3. Bleomicinas
Bleomicina (BLM)Carcinoma de células escamosas (cabeça e pescoço, trato digestivo superior, sistema reprodutivo, etc.), terapia combinada para linfoma, etc.A estrutura química das bleomicinas inclui uma porção esquerda com múltiplos aminoácidos, açúcares, anéis de pirimidina e imidazol, e uma porção direita com um anel bitiazólico plano. Ao interagir com o DNA, a porção esquerda forma um quelato com íons ferrosos, ativando o fármaco e ligando-se ao C-4' do desoxinucleotídeo de timidina no DNA, causando quebras na fita de DNA; a porção direita se liga a partes específicas da fenda menor do DNA, levando à clivagem do mesmo.
Pingyangmicina (PYM)Carcinoma de células escamosas (cabeça e pescoço), terapia combinada para linfoma, câncer de mama, etc.
4. Inibidores da DNA topoisomerase
Fármacos que atuam na topoisomerase (Topo I)
Camptotecina (CPT)Tumores gastrointestinais, câncer de fígado, câncer de bexiga, leucemia, etc.Principalmente fármacos derivados da camptotecina, cuja estrutura química contém um anel de β-hidroxi lactona que reage com a topoisomerase, impedindo a reação de religação após quebra da fita simples de DNA, inibindo assim a transcrição do DNA, replicação e mitose celular.
Irinotecano (CPT-11)Câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer de útero, leucemia, etc.
TopotecanoCâncer de pulmão de pequenas células, câncer colorretal, câncer de mama, etc.
RubitecanoCâncer de pulmão de pequenas células, câncer colorretal, câncer de mama, etc.
Fármacos que atuam na toposoimerase 2 (Topo II)
Dactinomicina (DACT)Mola hidatiforme maligna, linfoma de Hodgkin, coriocarcinoma, câncer de rimSeu núcleo plano de fenoxazinona liga-se ao DNA, inibindo também a topoisomerase 2.
Doxorrubicina (Adriamicina, ADM)Leucemia linfoblástica aguda resistente, linfoma de Hodgkin, câncer de mama, câncer de estômago, etc.A estrutura da antraciclina ou antraquinona do fármaco se intercala entre os pares de bases C-G do DNA, enrijecendo o complexo DNA-toposoimerase 2, causando quebras na fita de DNA de forma definitiva.
Daunorrubicina (Daunomicina, DRN)
Epirrubicina
Zorrubicina
Aclacinomicina A
Pirarrubicina
Amsacrina (AMSA)
Mitoxantrona (NVT)Câncer de mama avançado, linfoma não Hodgkin recidivante, etc.
Pixantrona
Etoposídeo (VePesid, VP16)Câncer de pulmão, câncer de testículoUm grupo obtido pela epimerização na posição 4 interage diretamente com a toposoimerase 2, impedindo a replicação e transcrição do DNA.
Teniposídeo (VM-26)Câncer de pulmão, câncer de testículo, etc.
Amonafida (BIDA)Câncer de pulmão de pequenas célulasUm inibidor da topoisomerase 2, que bloqueia seletivamente a replicação do DNA.
II. Fármacos que interferem na síntese de DNA
1. Antagonistas do ácido fólico
Metotrexato (Amethopterine, MTX)Leucemia aguda, coriocarcinoma, etc.Estruturalmente semelhante ao ácido dihidrofólico, atua na di-hidrofolato redutase, impedindo a conversão do ácido dihidrofólico em ácido tetrahidrofólico, afetando a produção da coenzima F e interferindo na síntese do timidilato e de nucleotídeos de purina.
Aminopterina
2. Antagonistas de pirimidinas
Derivados de uracila
5-Fluoruracila (5-FU)Leucemia aguda, coriocarcinoma, etc.Estes fármacos são metabolizados no organismo em monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, que se liga à timina sintase e interage com a coenzima 5,10-metilenotetrahidrofólica. A ligação estável C-F impede a síntese efetiva do desoxinucleotídeo de timidilato, inibindo a síntese de DNA.
Tegafur (Ftorafur)
Difuradina
Doxifluridina (5'-dFUR)Câncer de estômago, câncer colorretal, câncer de mama, etc.
Carmofur
Derivados de citosina
Citarabina (Ara-C)Leucemia mieloide aguda, leucemia monocítica, etc.Semelhante aos derivados de uracila, inibindo a DNA polimerase.
Enocitabina
CiclocitidinaVárias leucemias agudas, anti-vírus do herpes simples (como um fármaco antiviral), etc.
GencitabinaCâncer de pâncreas, câncer avançado de pulmão de pequenas células, etc.
DecitabinaVárias leucemias agudasInibe a metiltransferase do DNA (DNMT).
3. Antagonistas de purinas
Mercaptopurina (6-MP)Terapia de manutenção para leucemia linfoblástica aguda, coriocarcinoma, etc.Estes fármacos são enzimaticamente convertidos em ácido 6-tioinosínico, inibindo a adenilossuccinato sintetase e impedindo a conversão do ácido inosínico em adenosina monofosfato; eles também inibem a inosinato desidrogenase, prevenindo a oxidação do ácido inosínico em nucleotídeo de xantina, inibindo assim a síntese de DNA e RNA.
Sulfomercaptopurina Sódica
Azatioprina (6-AP)Leucemia (descontinuado), lúpus eritematoso, transplante de órgãos (como um imunossupressor), etc.
6-Tioguanina (6-TG)Terapia combinada para leucemia, etc.
Pentostatina
FludarabinaLinfoma de células T cutâneas, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, etc.
Cladribina
NelarabinaLeucemia linfoblástica aguda de células T, linfoma de células T
4. Antagonistas multi-alvo e outros antimetabólitos
RaltitrexatoCâncer colorretal avançado, etc.Combina os efeitos dos antagonistas do ácido fólico e dos derivados da uracila.
PemetrexedeCâncer de pulmão não de pequenas células, mesotelioma resistente a medicamentos
Hidroxiureia (Hidroxicarbamida, HU)Leucemia mieloide crônica, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, etc.Inibe a nucleotídeo redutase, impedindo a conversão da citidina monofosfato em desoxicitidina monofosfato, inibindo assim a síntese de DNA e agindo seletivamente nas células na fase S.
III. Fármacos que atuam em proteínas estruturais
1. Fármacos que inibem a polimerização da tubulina
Fármacos com um sítio de ligação na tubulina
ColchicinaCâncer de mama (descontinuado), gota, artrite reumatoide (como um imunossupressor), etc.O anel fundido de sete membros na estrutura do fármaco se liga a um local entre as subunidades α e β do dímero de tubulina, bloqueando a divisão celular.
Fármacos com dois sítios de ligação na tubulina
Vinblastina (VLB)Vários tumores sólidosA estrutura de indol dimérico liga-se à tubulina não danificada na "extremidade de crescimento", com um local de baixa afinidade na parede dos microtúbulos, fazendo com que os microtúbulos se aglutinem em clusters nas células, paralisando as células tumorais na metáfase.
Vincristina (VCR)Leucemia aguda pediátrica, etc.
Vindesina (VDS)Leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crônica, etc.
Vinorelbina (NRB)Câncer de pulmão não de pequenas células, etc.
2. Fármacos que inibem a despolimerização da tubulina
Paclitaxel (Taxol)Câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão, melanoma, etc.Induz e promove a polimerização da tubulina enquanto inibe a despolimerização dos feixes de microtúbulos formados, produzindo feixes estáveis e perturbando sua regeneração dinâmica.
Docetaxel (Taxotere)Tumores sólidos, exceto câncer de rim e câncer colorretal
3. Fármacos que interferem na função das ribonucleoproteínas
HarringtoninaLeucemia monocítica aguda, leucemia mieloide crônica, linfoma de Hodgkin, etc.Inibe o estágio inicial da síntese proteica, causando quebra na ribonucleoproteína.
Homoharringtonina
4. Fármacos que afetam o suprimento de aminoácidos
L-AsparaginaseTerapia combinada para leucemia linfoblástica aguda, etc.Hidrolisa a asparagina sérica, privando as células cancerígenas do suprimento de asparagina e inibindo seu crescimento.
IV. Inibidores de cinase de pequenas moléculas
1. Inibidores de cinase de alvo único
Imatinibe (Glivec, Gleevec)Leucemia mieloide crônica positiva para cromossomo Philadelphia e tumor estromal gastrointestinalLiga-se ao local de ATP da proteína quinase Abl, inibindo a atividade da quinase e prevenindo a proliferação, induzindo apoptose em células Bcr-Abl positivas.
Dasatinibe (Sprycel)
Nilotinibe (Tasigna)
Bosutinibe
Ponatinibe
Gefitinibe (Iressa)Tratamento de segunda linha para câncer de pulmão não de pequenas células avançado ou metastáticoLiga-se ao domínio da quinase intracelular, bloqueando a atividade do EGFR (receptor de fator de crescimento epidérmico tirosina quinase) e suas vias de sinalização a jusante.
Erlotinibe (Tarceva)
Icotinibe
Afatinibe
Temsirolimo (Torisel)Câncer de rim avançadoBloqueia a via de sinalização PI3K-Akt-mTOR e outros processos de transdução de sinal mediados pelo mTOR.
  • Reações adversas ocasionais
Everolimo (Afinitor)
VemurafenibeMelanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600EBloqueia a quinase B-Raf
Dabrafenibe
IbrutinibeLinfoma de células do manto (um linfoma não Hodgkin), leucemia linfocítica crônica, macroglobulinemiaBloqueia a proteína tirosina quinase BTK
IdelalisibeLeucemia linfoblástica aguda refratária, linfoma não Hodgkin de células B foliculares refratário, linfoma linfocítico de pequenas células refratárioBloqueia a lípido quinase PI3Kδ
OsimertinibeCâncer de pulmão não de pequenas célulasInibe a proteína tirosina cinase EGFR
2. Inibidores de cinase multi-alvo
Sorafenibe (Nexavar)Câncer de rim, câncer de fígado, etc.Bloqueia a via de sinalização Ras/Raf/MEK/ERK enquanto inibe a atividade tirosina quinase do VEGFR (receptor do fator de crescimento endotelial vascular) e do PDGFR (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas).
Sunitinibe (Sutent)Câncer de rim avançado, tumor estromal gastrointestinal, câncer de pâncreas avançadoBloqueia os locais de ligação de ATP dos domínios da tirosina quinase intracelular de VEGFR1/2/3 e PDGFR, enquanto inibe c-kit (receptor do fator de célula-tronco), RET (receptor do fator neurotrófico derivado da glia), CSF-1R (receptor do fator estimulador de colônias-1) e outras proteínas tirosina quinases.
Pazopanibe (Votrient)Câncer de rim avançado, sarcoma de tecidos moles avançadoInibe proteínas tirosina quinases VEGFR-1/2/3, PDGFR-α/β e c-kit
Vandetanibe (Zactima)Câncer medular de tireoide avançado ou metastáticoInibe proteínas tirosina quinases VEGFR, EGFR e RET
Lapatinibe (Tykerb)Câncer de mama avançado ou metastáticoInibe proteínas tirosina quinases ErbB1/EGFR e ErbB2/HER2
CrizotinibeCâncer de pulmão não de pequenas células metastático ALK-positivoInibe proteínas tirosina quinases ALK, C-MET e HGFR
RuxolitinibeMielofibrose primária de risco moderado a altoInibe proteínas tirosina quinases JAK1 e JAK2
AxitinibeMielofibrose primária, Policitemia veraInibe VEGFR, C-KIT, PDGFR e outras proteínas tirosina quinases
RegorafenibeCâncer colorretal metastático, tumor estromal gastrointestinal avançadoInibe VEGFR e outras proteínas tirosina quinases
CabozantinibeCâncer medular de tireoide progressivo ou metastáticoInibe VEGFR e proteínas tirosina quinases C-MET
TrametinibeMelanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600EInibe quinases de serina/treonina MEK1 e MEK2
  • Reações adversas ocasionais
CeritinibeCâncer de pulmão não de pequenas células metastático ALK-positivoInibe ALK e outras proteínas tirosina quinases
PalbociclibeCâncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa com status ER-positivo e HER2-negativoInibe as quinases de serina/treonina CDK4 e CDK6
  • Reações adversas ocasionais
LenvatinibeTumor de tireoide diferenciado radio-resistente, recorrente localizado ou metastático, câncer de fígadoInibe VEGFR, PDGFR e outras proteínas tirosina quinases
V. Outros fármacos antineoplásicos
1. Inibidores de proteassoma
Bortezomibe (Velcade)Mieloma múltiploInibe a quimiotripsina e a tripsina da subunidade 26S do proteassoma
Carfilzomibe
2. Inibidores de histona desacetilase
Vorinostate (SAHA)Linfoma de células T cutâneasInibe a histona desacetilase (HDAC)-1/2/3/6
  • Reações adversas ocasionais
3. Fármacos à base de anticorpos monoclonais
Rituximabe (Rituxan)Linfoma não HodgkinLiga-se ao antígeno CD20, causando a lise do linfócito B
Alemtuzumabe (Campath)Leucemia linfocítica crônicaLiga-se ao antígeno CD52, causando a apoptose de células-alvo CD52-positivas
Ibritumomabe (Zevalin)Linfoma não Hodgkin recidivante ou refratárioCarrega o isótopo radioativo 90Y, ligando-se ao antígeno CD20, concentrando o 90Y nos locais dos tumores e matando células tumorais em uma extensão de 5mm por via de radiação beta
Tositumomabe (Bexxar)Linfoma não HodgkinCarrega o isótopo radioativo 131I, ligando-se ao antígeno CD20 e matando células tumorais via radioatividade do 131I
Trastuzumabe (Herceptin)Câncer de mama metastático com alta expressão de HER-2 (receptor do fator de crescimento epidérmico)Liga-se seletivamente a HER-2 (ErbB-2), bloqueando vias de sinalização PI3K e MAPK mediadas pelo HER-2 e inibindo a proliferação de células tumorais com superexpressão de HER-2
Cetuximabe (Erbitux)Câncer colorretal metastático, tumores de cabeça e pescoçoInibe a proliferação tumoral mediada pelas vias de sinalização do EGFR
Panitumumabe (Vectibix)Câncer colorretal metastático
NimotuzumabeCâncer de nasofaringe em Estágio III/IV com expressão HER-1-positiva
Pertuzumabe (Perjeta)Câncer de mama com expressão HER-2-positiva
Bevacizumabe (Avastin)Câncer colorretal metastático, câncer de pulmão de não pequenas células avançado, câncer de rim metastático, glioma malignoLiga-se ao VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), impedindo que o VEGF se ligue aos seus receptores (KDR e Flt-1) nas células endoteliais dos vasos tumorais, inibindo a angiogênese tumoral
Ipilimumabe (Yervoy)Melanoma, câncer de pulmãoInibe CTLA4
  • Reações adversas ocasionais
Pembrolizumabe (Keytruda)Melanoma, câncer de pulmão não de pequenas célulasInibe PD1
4. Fármacos que regulam o equilíbrio hormonal
DietilestilbestrolCâncer de mama na menopausaRegulam o equilíbrio hormonal, inibindo certos cânceres hormônio-dependentes e servindo como terapia adjuvante(Veja Sistema geniturinário e hormônios sexuais, Terapia endócrina, Glicocorticoide, Corticosteroide, etc.)
MetiltestosteronaCâncer de mama avançado com metástase óssea
Propionato de testosterona
Fluoximesterona
Medroxiprogesterona (MPA)Câncer de mama, câncer de rim, câncer de endométrio
PrednisonaTerapia adjuvante para linfoma de Hodgkin e linfoma
Tamoxifeno (TAM)Câncer de mama
GoserrelinaCâncer de próstata, câncer de mama na menopausa
LeuprorrelinaCâncer de próstata e câncer de mama pré-menopausa e com receptores de estrogênio positivos
FlutamidaCâncer de próstata
ToremifenoCâncer de mama metastático na menopausa com receptores de estrogênio positivos
LetrozolCâncer de mama avançado na pós-menopausa
AnastrozolTerapia adjuvante para câncer de mama na pós-menopausa
Aminoglutetimida (AG)Câncer de mama avançado na pós-menopausa
5. Fármacos com outros mecanismos antineoplásicos
Endostar (Rh-Endostatin)Terapia adjuvante para câncer de pulmão não de pequenas célulasInibe a proliferação e migração das células endoteliais vasculares tumorais, suprimindo assim a angiogênese tumoral
Ácido retinoico (Tretinoína)Leucemia promielocítica agudaModula e degrada o domínio do receptor do ácido retinoico (RARα) da proteína de fusão PML-RARα, induzindo a diferenciação celular de leucócitos e apoptose
Ácido arsenioso (As2O3)Leucemia promielocítica agudaModula e degrada a proteína de fusão PML-RARα, sub-regulando a expressão gênica bcl-2, induzindo a diferenciação celular de leucócitos e apoptose
UbenimexTerapia combinada com quimioterapia ou radioterapia, deficiência imune no idoso, etc.Inibe de forma competitiva a atividade de aminopeptidases B e leucina peptidase, aprimorando a função do linfócito T e da atividade da célula NK. Promove também a síntese do fator de estimulação de colônias, que estimula a regeneração e diferenciação de células da medula óssea, e interfere no metabolismo de células tumorais, inibindo a proliferação.
NorcantaridinaQuimioterapia adjuvante para câncer de fígado, câncer esofágico, câncer de estômago, cirroseInibe a síntese proteica das células cancerígenas, afetando a síntese de DNA e RNA, reduz os níveis hormonais do câncer (principalmente guanosina monofosfato cíclico-fosfodiesterase) e aumenta a produção de interleucina II pelos linfócitos do baço e a produção de interleucina I pelos macrófagos, estimulando a imunidade
Cucurbitacina BTerapia adjuvante para câncer de fígado primárioExibe múltiplas atividades biológicas, incluindo proteção ao fígado, inibe a ativação do fator de transcrição STAT3 e afeta a organização do citoesqueleto da actina das células tumorais
  • Reações gastrointestinais
EGb761Terapia adjuvante para cânceres metastáticosContém mais de 100 componentes químicos, tendo os flavonoides e as lactonas terpênicas como princípios ativos de ação antitumoral

Mecanismo de ação

Diagrama do ciclo celular
Fármacos citotóxicos afetam as células tumorais agindo sobre uma ou mais fases do ciclo celular, mas carecem de especificidade, resultando em toxicidade acentuada.

A população das células de um tumor inclui células em proliferação, células quiescentes (fase G0) e células que não se proliferam. A razão de células tumorais ativas na divisão para o total da população de células tumorais é conhecida como fração de crescimento (GF, do inglês growth fraction). O intervalo decorrido desde o fim da divisão celular até o término da divisão subsequente é chamado de ciclo celular, e é composto de quatro fases: a fase que antecede a síntese de DNA (fase G1), a fase de síntese do DNA (fase S), a fase de pós-síntese de DNA (fase G2) e a fase de mitose (fase M).

Fármacos citotóxicos

Fármacos citotóxicos exercem ação fatal nas células de tumor em diferentes fases do ciclo celular, ou retardam a transição da fase ao abalar eventos e fatores bioquímicos celulares. De acordo com o grau de ação, reatividade e sensibilidade frente a fases específicas de multiplicação, tais fármacos citotóxicos se classificam de modo amplo em duas categorias:

  1. Agentes não específicos do ciclo celular (CCNSA, na sigla inglesa): Matam as células em qualquer e diferentes etapas da divisão, incluindo as da fase G0 (estativas), seja por causar danos de forma direta à organização ou à arquitetura da malha de DNA ou por abalar sua transcrição/replicação. Como exemplo: agentes alquilantes, antibióticos com efeito antitumoral e complexos à base de platina. São drogas de efeito profundo perante células malignas. Elas causam a morte rapidamente e de modo dependente da dosagem — logo a resposta da destruição sobe exponencialmente conforme o limite dosável tolerado.
  2. Agentes específicos do ciclo (da fase) celular (CCSA, na sigla inglesa): Somente detêm poder de morte ou são sensíveis à células perante etapas delimitadas da multiplicação da divisão do ciclo do câncer. Eles não agem e não detêm efeito ante células presentes na fase G0. Encaixam-se como exemplo os antimetabólitos em efeito frente às células atreladas em estágio da fase S ou a droga vinblastina a atuar sob estágio da fase de mitose celular M. Os efeitos das drogas nessa classe dependem de temporalidade da citotoxicidade. Demandam mais tempo e exposição para funcionar — de forma que mais dosagem (após certo teto e um limite padrão de volume) não resulta em mais mortes tumorais nem promove alteração ou otimização nos índices da remissão da lesão cancerígena tratada.
Estrutura da quinase Bcr-Abl
A quinase Bcr-Abl é um dos alvos dos inibidores de proteínas tirosina quinases, e foi o primeiro alvo específico a ser identificado.

Fármacos não citotóxicos

Medicamentos não citotóxicos visam primariamente aos pontos fundamentais do sistema da regulação molecular e dos percursos patológicos inter-relacionados no tumor. Abrangem ações desde hormônios ou os antagonistas regulando o índice de desequilíbrio do fator hormonal; inibidores da proteína tirosina quinase, inibidores do quadro de ação da farnesiltransferase, vias que abreviam a rota do sinal inibidor MAPK, elementos direcionadores intermoleculares moduladores de transdução envolvidos do ciclo celular; ou à base de anticorpos monoclonais atacando o fator de recepção do impulso em reprodução e disseminação intercelular; até fatores inibidores focados de forma ampla no decaimento angular e no controle impeditivo de quadros e graus da angiogênese contra formações em neovasculaturas e novos capilares de sangue no corpo cancerígeno. Com esse suporte à neovasculatura obstruído, impede-se expansão de crescimento interativo com a metástase inter-relacionada aos tecidos; outros tratamentos usam formulações voltadas contra a capacidade ligante (na fase do colapso e descida celular na aderência entre intertecidos, na falha formacional base), servindo como tratamentos a base da metástase e aos próprios agentes focados na enzima telomerase na perspectiva a orientar no declínio e interceder ao sistema natural e diferenciador frente aos graus progressivos em tumores celulares malignos.

Toxicologia

Atualmente, os fármacos citotóxicos usados clinicamente não possuem seletividade ideal para células tumorais em relação às células normais, o que significa que, ao matar células tumorais malignas, eles também causam algum grau de dano aos tecidos normais. As reações tóxicas são um fator chave que limita a dosagem usada na quimioterapia e também afetam a qualidade de vida dos pacientes. Alguns fármacos de alvo molecular entre os medicamentos não citotóxicos, como os inibidores da via de sinalização tumoral, podem atingir especificamente certos sítios moleculares nas células tumorais que normalmente não são expressos ou são minimamente expressos nas células normais. Portanto, os medicamentos não citotóxicos geralmente apresentam alta segurança, boa tolerabilidade e reações tóxicas mais brandas.

Reações adversas de fármacos citotóxicos

Paciente com perda de cabelo
A perda de cabelo é um dos efeitos colaterais mais visíveis dos medicamentos citotóxicos.

Reações tóxicas comuns

  • Mielossupressão (supressão da medula óssea): Um dos maiores obstáculos na quimioterapia do câncer. A maioria dos medicamentos citotóxicos, exceto hormônios, bleomicina e L-asparaginase, causa vários graus de supressão da medula óssea. A probabilidade de redução da contagem de células do sangue periférico após a quimioterapia depende da vida útil da célula, sendo que as células do sangue periférico de vida mais curta têm maior probabilidade de diminuir, geralmente começando com leucopenia seguida de trombocitopenia e, no geral, sem causar anemia grave. Além do uso de fatores estimuladores de colônias, como GM-CSF, G-CSF, M-CSF e EPO para gerenciar o declínio das células sanguíneas, os cuidados de enfermagem devem incluir medidas para prevenir infecções e controlar sangramentos.
  • Reações gastrointestinais: A reação tóxica mais comum dos medicamentos citotóxicos. As náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia são classificados em agudos (dentro de 24 horas após a quimioterapia) e tardios (após 24 horas). Para medicamentos de alto ou moderado potencial emetogênico, podem ser usados a dexametasona e antagonistas do receptor 5-HT3 (por exemplo, ondansetrona), enquanto os medicamentos com leve potencial emetogênico podem ser controlados com metoclopramida ou clorpromazina. A quimioterapia também pode danificar os tecidos da mucosa gastrointestinal de proliferação rápida, causando facilmente estomatite, úlceras orais, glosite e esofagite, exigindo atenção à higiene oral para prevenir infecções.
  • Perda de cabelo: O couro cabeludo humano normal tem cerca de 100.000 fios de cabelo, com 10%–15% das células geradoras de cabelo na fase de repouso, enquanto a maioria está crescendo ativamente, tornando a maioria dos medicamentos citotóxicos capazes de causar graus variados de perda de cabelo. Durante a quimioterapia, o uso de uma touca de gelo para resfriar o couro cabeludo, causando vasoconstrição local, ou a aplicação de um torniquete na linha do cabelo pode reduzir a entrega do medicamento aos folículos pilosos, mitigando a perda de cabelo. O cabelo pode voltar a crescer após a interrupção da quimioterapia.

Reações tóxicas específicas

Reação alérgica na pele causada por paclitaxel
A reação de hipersensibilidade é um efeito colateral do paclitaxel; a imagem mostra uma reação alérgica na pele em um paciente após três dias de administração de uma dose de 100 mg/m2.

Reações tóxicas a longo prazo

  • Segundos tumores malignos primários: Muitos medicamentos antineoplásicos, especialmente os agentes alquilantes, são mutagênicos e carcinogênicos, e possuem efeitos imunossupressores. Em pacientes que alcançam sobrevida a longo prazo após a quimioterapia, alguns podem desenvolver segundos tumores malignos primários potencialmente relacionados à quimioterapia.
  • Infertilidade e teratogenicidade: Muitos fármacos antineoplásicos, sobretudo os agentes alquilantes, podem afetam a produção de células germinativas e a função endócrina, causando infertilidade e efeitos teratogênicos. Em pacientes do sexo masculino, o número de células germinativas testiculares diminui significativamente, levando à infertilidade masculina; em pacientes do sexo feminino, podem ocorrer quadros permanentes de disfunção ovariana e de amenorreia, e em gestantes, pode resultar em aborto ou teratogênese.

Reações adversas de fármacos não citotóxicos

Os fármacos não citotóxicos têm reações tóxicas mais brandas, mas ainda apresentam alguns efeitos colaterais.

Fármacos à base de anticorpos monoclonais

Os medicamentos baseados em anticorpos monoclonais são classificados em anticorpos monoclonais murinos, anticorpos monoclonais quiméricos, anticorpos monoclonais humanizados e anticorpos monoclonais totalmente humanos. Os anticorpos monoclonais murinos (fármacos cujo nome genérico adota o sufixo "-momabe") apresentam boa especificidade e metabolismo rápido, mas, devido à falta de componentes humanizados, induzem anticorpos humanos anti-camundongo, resultando em efeitos colaterais significativos. Devido a esses efeitos colaterais significativos, nenhum novo medicamento de anticorpo monoclonal murino entrou em pesquisa clínica desde 2003. Os anticorpos monoclonais quiméricos (fármacos com o sufixo "-ximabe") são compostos pela região variável (V) dos anticorpos monoclonais murinos unida à região constante (C) dos anticorpos humanos, com componentes humanos representando 60% a 70%, reduzindo os efeitos colaterais enquanto mantêm a especificidade de ligação ao antígeno. Os anticorpos monoclonais humanizados (fármacos com o sufixo "-zumabe" ou "-umabe") substituem a CDR dos anticorpos humanos pela dos anticorpos monoclonais murinos, com componentes humanos representando cerca de 90%, reduzindo ainda mais os efeitos colaterais, mas diminuindo ligeiramente a capacidade de ligação ao antígeno. Anticorpos monoclonais totalmente humanos (fármacos com o sufixo "-mumabe" ou "-umabe") são produzidos pela tecnologia de nocaute de genes, substituindo os genes de anticorpos de camundongos por genes de anticorpos humanos, seguido pela imunização com antígenos e técnicas de hibridoma. Com 100% de componentes humanos, eles têm efeitos colaterais mínimos e eficácia terapêutica inalterada.

Inibidores de cinase de pequenas moléculas

Devido à sua alta especificidade, os inibidores de cinase de pequenas moléculas possuem efeitos colaterais mínimos, sendo as reações gastrointestinais as mais comuns. Inibidores direcionados ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e ao receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), como o gefitinibe, podem afetar o sistema circulatório do paciente, gerando efeitos colaterais como hipertensão e alto nível de açúcar no sangue.

Resistência a medicamentos

O desenvolvimento de resistência pelas células tumorais aos agentes antineoplásicos é uma das principais causas do fracasso da quimioterapia. Algumas células tumorais apresentam resistência natural, onde são inerentemente insensíveis a certos medicamentos, como as células tumorais na fase G0, que geralmente não respondem à maioria dos medicamentos antineoplásicos. Outras células tumorais desenvolvem resistência adquirida, tornando-se insensíveis a medicamentos aos quais eram inicialmente sensíveis após um período de tratamento. A forma mais proeminente e comum de resistência é a resistência múltipla a medicamentos (MDR) ou resistência pleiotrópica a medicamentos, onde as células tumorais desenvolvem resistência a múltiplos fármacos antineoplásicos estrutural e mecanicamente diversos após a exposição a um único fármaco. Os mecanismos de resistência medicamentosa são complexos, variando de acordo com a droga e envolvendo múltiplos mecanismos de resistência para o mesmo fármaco. A base genética da resistência foi estabelecida, com células tumorais apresentando uma taxa de mutação fixa durante a proliferação, e cada mutação pode originar linhagens de tumores resistentes. Portanto, quanto maior for o tumor (ou seja, mais divisões), maior será a probabilidade de surgirem linhagens resistentes. A hipótese da célula-tronco tumoral sugere que as células-tronco tumorais são uma das principais causas do fracasso da quimioterapia, sendo a resistência medicamentosa uma das suas características. Pesquisas modernas indicam que as células tumorais têm maior probabilidade de desenvolver resistência a fármacos de alvo molecular.

Farmacotécnica

Estrutura de um lipossoma
Os lipossomas, compostos por fosfolipídios e outras pequenas moléculas, são comumente usados como carreadores de medicamentos direcionados.

Devido à falta de seletividade dos fármacos citotóxicos, eles provocam efeitos colaterais significativos. Além do desenvolvimento de novos medicamentos não citotóxicos para reduzir os efeitos colaterais, a modificação das formas farmacêuticas das drogas citotóxicas é uma estratégia importante. Em 1906, Paul Ehrlich propôs o conceito de sistemas de entrega de medicamentos direcionados. Formulações direcionadas, consideradas a quarta geração de formas farmacêuticas, são avaliadas como apropriadas para os agentes antineoplásicos. Tais formulações melhoram a especificidade dos fármacos não citotóxicos e conferem seletividade aos fármacos citotóxicos.

As primeiras formulações direcionadas possuíam caráter passivo em sua maioria. Em 1961, o hematologista britânico Alec Bangham inventou os lipossomas. Em 1971, os lipossomas foram usados pela primeira vez como carreadores de medicamentos, marcando a primeira formulação passiva direcionada. Lipossomas permitem que os medicamentos matem ou inibam seletivamente a proliferação das células cancerígenas, aumentando a seletividade pelos tecidos linfoides. Como as células tumorais contêm concentrações mais altas de fosfatases e acilases do que as células normais, o encapsulamento de medicamentos anticancerígenos em lipossomas facilita a liberação do medicamento devido à ação enzimática e aumenta a retenção do medicamento nas áreas-alvo. As formulações de direcionamento ativo incluem carreadores de medicamentos modificados (como microemulsão de zinco e ibuprofeno), pró-fármacos (por exemplo, a ciclofosfamida) e complexos droga-macromolécula. Devido à sua maior seletividade, as formulações de direcionamento ativo entregam os medicamentos diretamente na área-alvo, melhorando a eficácia terapêutica.

Com os avanços na biologia molecular, as pesquisas sobre formulações físico-químicas direcionadas se aprofundaram. Estas incluem formulações direcionadas magnéticas, formulações direcionadas por embolia, formulações direcionadas termossensíveis e formulações direcionadas sensíveis ao pH. Formulações direcionadas magnéticas encapsulam medicamentos com materiais ferromagnéticos em carreadores de polímeros, guiados por campos magnéticos externos para entrega direcionada e localização no corpo, usados principalmente como carreadores de medicamentos anticancerígenos. As formulações direcionadas por embolia bloqueiam o suprimento de sangue e nutrientes para a área-alvo, causando necrose isquêmica das células cancerígenas. Formulações embólicas contendo drogas antineoplásicas combinam a embolização com a quimioterapia direcionada. Formulações sensíveis ao pH exploram o pH significativamente mais baixo do fluido intersticial do tumor em comparação aos tecidos normais vizinhos para a terapia direcionada.

Métodos de preparação

A maioria dos fármacos antineoplásicos é preparada industrialmente através de síntese total ou semissíntese, enquanto alguns medicamentos (por exemplo, os fármacos antineoplásicos à base de polipeptídeos ou proteínas) são produzidos em larga escala por meio de métodos biofarmacêuticos ou pela extração de componentes naturais.

Desenvolvimento futuro

Estrutura química do Imatinibe
Medicamentos antineoplásicos de alvo molecular, como o imatinibe, são o grande foco no desenvolvimento de novos fármacos.

Com uma compreensão mais profunda da patogênese tumoral e da regulação da diferenciação, proliferação e apoptose celulares em nível molecular, os agentes antineoplásicos migraram dos tradicionais efeitos citotóxicos para o direcionamento a múltiplas vias moleculares. Os medicamentos antineoplásicos de alvo molecular recém-comercializados podem ser divididos em fármacos químicos de pequenas moléculas e fármacos biotecnológicos. Os primeiros consistem principalmente em vários inibidores de cinase de pequenas moléculas, ao lado de inibidores de proteassoma e alguns fármacos epigenéticos. Os últimos, representados por medicamentos baseados em anticorpos monoclonais, estão se tornando cada vez mais a base da terapia contra o câncer. Essas classes de medicamentos superam os tradicionais agentes citotóxicos diretos. O desenvolvimento dos fármacos antineoplásicos de alvo molecular é atualmente um tema de grande destaque no desenvolvimento de medicamentos.

Desenvolvimento de medicamentos baseados em alvos

Os métodos atuais para desenvolver alvos para medicamentos antineoplásicos incluem: a identificação de alvos a partir de compostos monoméricos efetivos; a descoberta de alvos com base em diferenças na expressão gênica entre tecidos normais e na patologia; a identificação de alvos por meio de análises quantitativas e estudos comparativos de mudanças no perfil de expressão de proteínas em estados normais versus estados doentes; a descoberta de alvos baseada nas interações de proteínas; e o uso da tecnologia de interferência de RNA para suprimir especificamente a expressão de diferentes genes em células, identificando alvos através de mudanças no fenótipo celular. O desenvolvimento de novos medicamentos antineoplásicos envolve o uso da estrutura do alvo no espaço tridimensional, empregando o planejamento de fármacos auxiliado por computador para rastrear rapidamente compostos líderes e, em seguida, obter o medicamento alvo. Os principais alvos para os novos medicamentos antineoplásicos direcionados são divididos em genômica e proteômica. Atualmente, os antineoplásicos direcionados focam em dois tipos principais de genes condutores (driver genes): um é o receptor molecular localizado na membrana celular (por exemplo, HER2/neu), e o outro são as moléculas nas principais vias de sinalização intracelular (por exemplo, EGFR). Mutações como inserções, deleções, rearranjos ou amplificações ativam genes condutores, conferindo adaptabilidade às células cancerígenas e impulsionando assim o desenvolvimento e a progressão do câncer. Os alvos proteicos para os medicamentos antineoplásicos direcionados incluem, principalmente, proteínas específicas da doença (por exemplo, polipeptídeo Op18, proteína de choque térmico 70), moléculas biomarcadoras (por exemplo, queratina celular CK19) e moléculas enzimáticas (por exemplo, histona desacetilase (HDAC)).

Ver também

Notas

  1. ↑ Estritamente falando, estes fármacos pertencem à terapia endócrina (Código ATC L02), mas devido ao seu uso amplo no tratamento do câncer, estão listados aqui.

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