Afatinibe

Afatinibe
Nomes comerciaisGilotrif, Giotrif, Afanix
Vias de administraçãoPor via oral
Ligação a proteínas95%
MetabolismoCYP não envolvido
Meia-vida de eliminação37 horas
ExcreçãoFezes (85%), urina (4%)
Classificação gestacional na AustráliaC
Situação regulatóriaAustrália: S4
Canadá: Sob prescrição
Reino Unido: POM
Estados Unidos: Sob prescrição
União Europeia: Sob prescrição
Código ATCL01EB03
Fórmula químicaC24H25ClFN5O3
Número CAS850140-72-6
PubChem10184653
DrugBankDB08916
ChemSpider8360155
IUPHAR5667
UNII41UD74L59M
KEGGD09724
ChEBI61390
ChEMBL1173655
Nome IUPACN-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide
SinônimosBIBW 2992
InChI1S/C24H25ClFN5O3/c1-31(2)8-3-4-23(32)30-21-11-17-20(12-22(21)34-16-7-9-33-13-16)27-14-28-24(17)29-15-5-6-19(26)18(25)10-15/h3-6,10-12,14,16H,7-9,13H2,1-2H3,(H,30,32)(H,27,28,29)/b4-3+/t16-/m0/s1
Chave InChIULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N
SMILESCN(C)C\C=C\C(=O)Nc3cc1c(Nc(cc2Cl)ccc2F)ncnc1cc3OC4COCC4
KEGG (sal)D09733

Afatinibe, vendido sob a marca Gilotrif, entre outros, é um medicamento usado para tratar o carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC). Pertence à família de medicamentos inibidores da tirosina quinase. É tomado por via oral.

É usado principalmente no tratamento de casos de NSCLC que abrigam mutações no gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

Afatinibe é uma alternativa terapêutica constante da Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde.

Indicações

Recebeu aprovação regulamentar para utilização como tratamento para o câncer do pulmão de células não pequenas, embora existam evidências emergentes que apoiam a sua utilização noutros câncers, como o câncer da mama.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos por frequência incluem:

Muito comum (>10% de frequência)
Comum (frequência de 1-10%)
Incomum (frequência de 0,1-1%)

Mecanismo de ação

Assim como o lapatinibe e o neratinibe, o afatinibe é um inibidor da proteína quinase que também inibe irreversivelmente as quinases do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (Her2) e do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). O afatinibe não é ativo apenas contra mutações de EGFR direcionadas por inibidores de tirosina-quinase (TKIs) de primeira geração, como erlotinibe ou gefitinibe, mas também contra mutações menos comuns que são resistentes a esses medicamentos. No entanto, não é ativo contra a mutação T790M, que geralmente requer medicamentos de terceira geração como o osimertinib. Devido à sua atividade adicional contra Her2, está sendo investigado para câncer de mama, bem como para outros cânceres causados por EGFR e Her2.

O afatinibe liga-se covalentemente à cisteína número 797 do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) através de uma adição de Michael (IC50 = 0,5 nM).

Ensaios clínicos

Em março de 2010, um ensaio de Fase III em pacientes com CPNPC chamado Lux-Lung 5 começou com este medicamento. Os resultados provisórios do outono de 2010 sugeriram que o medicamento prolongou a sobrevida livre de progressão três vezes em comparação com o placebo, mas não prolongou a sobrevida global. Em maio de 2012, o ensaio Lux-Lung 1 de Fase IIb/III chegou à mesma conclusão.

Uma análise de dois ensaios de fase III publicada em 2015 encontrou sobrevida global mediana de aproximadamente 33 meses com afatinibe e 21 meses com quimioterapia à base de cisplatina no subgrupo com deleção do éxon 19 de EGFR. Estudos também encontraram atividade contra mutações menos comuns do éxon 18, especialmente G719X.

Em um estudo de fase II em câncer de mama HER2-positivo, 19 de 41 pacientes apresentaram benefício clínico, resultado que os autores consideraram promissor. Os estudos posteriores buscaram esclarecer a eficácia nesse cenário. Em câncer de mama HER2-negativo, as respostas observadas foram limitadas ou ausentes.

Ver também

Referências

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Ligações externas

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