Alectinibe

Alectinibe
Nomes comerciaisAlecensa
Vias de administraçãoPor via oral
Biodisponibilidade37% (em condições de alimentação)
Ligação a proteínas>99%
MetabolismoPrincipalmente CYP3A4
Meia-vida de eliminação33 horas (alectinibe), 31 horas (M4)
ExcreçãoFezes (98%)
MetabólitosM4 (active)
Classificação gestacional na AustráliaD
Situação regulatóriaAustrália: S4
Canadá: Sob prescrição
Reino Unido: POM
Estados Unidos: Sob prescrição
União Europeia: Sob prescrição
Código ATCL01ED03
Fórmula químicaC30H34N4O2
Número CAS1256580-46-7
PubChem49806720
DrugBankDB11363
ChemSpider26326738
UNIILIJ4CT1Z3Y
KEGGD10542
ChEBI90936
Nome IUPAC9-Ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
InChI1S/C30H34N4O2/c1-4-20-16-23-24(17-26(20)34-9-7-21(8-10-34)33-11-13-36-14-12-33)30(2,3)29-27(28(23)35)22-6-5-19(18-31)15-25(22)32-29/h5-6,15-17,21,32H,4,7-14H2,1-3H3 COPY
Chave InChIKDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N
SMILESCCc1cc2c(cc1N3CCC(CC3)N4CCOCC4)C(c5c(c6ccc(cc6[nH]5)C#N)C2=O)(C)C
Número CAS (cloridrato)1256589-74-8
UNII (cloridrato)P9YY73LO6J
KEGG (cloridrato)D10450
Chave InChI (cloridrato)GYABBVHSRIHYJR-UHFFFAOYSA-N

O alectinibe, comercializado como Alecensa, é um medicamento antineoplásico usado no câncer de pulmão de células não pequenas. Inibe a quinase do linfoma anaplásico, ALK, e é administrado por via oral. Foi desenvolvido pela Chugai Pharmaceutical, empresa japonesa do grupo Roche.

Os efeitos adversos mais comuns incluem prisão de ventre, dores musculares e edema (inchaço), incluindo tornozelos e pés, rosto, pálpebras e área ao redor dos olhos.

O alectinibe foi aprovado para uso médico no Japão em 2014, nos Estados Unidos em 2015, no Canadá em 2016, na Austrália em 2017, na União Europeia em 2017 e no Reino Unido em 2021.

Indicações

Na União Europeia, o alectinibe é indicado para o tratamento de primeira linha de adultos com câncer avançado de pulmão de células não pequenas (NSCLC) positivo para quinase do linfoma anaplásico (ALK); e para o tratamento de adultos com CPNPC avançado ALK-positivo previamente tratados com crizotinib.

Nos Estados Unidos, é indicado para o tratamento de pessoas com câncer de pulmão metastático de células não pequenas (NSCLC) positivo para quinase do linfoma anaplásico (ALK), conforme detectado por um teste aprovado pela FDA. Em abril de 2024, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA expandiu a indicação de alectinibe para incluir tratamento adjuvante após ressecção de tumor em pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) positivo para quinase do linfoma anaplásico (ALK), conforme detectado por um teste aprovado pela FDA.

Contraindicações

Não há contraindicações relatadas.

Efeitos adversos

Além dos efeitos gastrointestinais inespecíficos, como constipação (em 34% dos pacientes) e náusea (22%), os efeitos adversos comuns nos estudos incluíram edema (inchaço; 34%), mialgia (dor muscular; 31%), anemia (contagem baixa de glóbulos vermelhos), distúrbios da visão, sensibilidade à luz e erupções cutâneas (todos abaixo de 20%). Efeitos adversos graves ocorreram em 19% dos pacientes; fatais em 2,8%.

Interações

Alectinibe tem baixo potencial de interações. Embora seja metabolizado pela enzima hepática CYP3A4, e os bloqueadores desta enzima aumentem consequentemente as suas concentrações no organismo, também diminuem as concentrações do metabolito ativo M4, resultando apenas num pequeno efeito global. Por outro lado, os indutores do CYP3A4 diminuem as concentrações de alectinibe e aumentam as concentrações de M4. As interações através de outras enzimas CYP e proteínas transportadoras não podem ser excluídas, mas é pouco provável que tenham significado clínico.

Farmacologia

Mecanismo de ação

A substância bloqueia de forma potente e seletiva duas enzimas receptoras de tirosina quinase: linfoma quinase anaplásico (ALK) e o proto-oncogene RET. O metabolito ativo M4 tem atividade semelhante contra ALK. A inibição de ALK subsequentemente bloqueia as vias de sinalização celular, incluindo STAT3 e a via PI3K/AKT/mTOR, e induz a morte (apoptose) de células tumorais.

Farmacocinética

Metabolismo proposto do alectinibe. O próprio alectinibe e o metabólito ativo M4 são os principais compostos encontrados na circulação, enquanto os demais são metabólitos menores.

Quando tomado junto com as refeições, a biodisponibilidade absoluta do medicamento é de 37%, e as concentrações plasmáticas mais altas são atingidas após quatro a seis horas. As condições de estado estacionário são alcançadas em sete dias. A ligação do alectinibe e do M4 às proteínas plasmáticas é superior a 99%. A enzima principal responsável pelo metabolismo do alectinibe é a CYP3A4; outras enzimas CYP e aldeído desidrogenases desempenham apenas um pequeno papel. O alectinibe e o M4 representam 76% da substância circulante, enquanto o restante são metabólitos menores.

A meia-vida plasmática do alectinibe é de 32,5 horas e a do M4 é de 30,7 horas. 98% são excretados pelas fezes, dos quais 84% são alectinibe inalterado e 6% são M4. Menos de 1% são encontrados na urina.

Química

Alectinibe tem um pKa de 7,05. É utilizado na forma de cloridrato, que é um pó granulado branco a amarelo-esbranquiçado.

História

As aprovações basearam-se principalmente em dois ensaios: Num ensaio japonês de Fase I-II, após aproximadamente 2 anos, 19,6% dos pacientes obtiveram uma resposta completa e a taxa de sobrevida livre de progressão aos 2 anos foi de 76%. Em fevereiro de 2016, o estudo J-ALEX de fase III comparando o alectinibe com o crizotinibe foi encerrado precocemente porque uma análise provisória mostrou que a sobrevida livre de progressão foi mais longa com o alectinibe.

Em novembro de 2017, o FDA aprovou o alectinibe para o tratamento de primeira linha de pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas metastático ALK-positivo. Isso se baseia no estudo ALEX de fase 3, comparando-o com o crizotinibe.

A eficácia foi demonstrada em um ensaio global, randomizado e aberto (ALINA, NCT03456076) em participantes com NSCLC ALK-positivo que tiveram ressecção completa do tumor. Os participantes elegíveis deveriam ter estágio IB ressecável (tumores ≥ 4 cm) a NSCLC IIIA (pelo AJCC 7ª edição) com rearranjos ALK identificados por um teste ALK aprovado pela FDA realizado localmente ou por um ensaio VENTANA ALK (D5F3) CDx realizado centralmente. Um total de 257 participantes foram randomizados (1:1) para receber 600 mg de alectinibe por via oral duas vezes ao dia ou quimioterapia à base de platina após a ressecção do tumor. O pedido recebeu revisão prioritária e designações de medicamento órfão.

Em abril de 2024, o FDA aprovou o alectinibe como tratamento adjuvante para pessoas com câncer de pulmão em estágio inicial positivo para ALK. Isto foi baseado no estudo ALINA de Fase III [NCT03456076].

Em abril de 2024, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano da Agência Europeia de Medicamentos adotou um parecer positivo para a utilização de alectinibe no tratamento adjuvante do câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC) ressecado. Em junho de 2024, a UE aprovou o alectinibe como tratamento adjuvante para pessoas na UE com câncer do pulmão em fase inicial positivo para ALK. Isto foi baseado no estudo ALINA de Fase III [NCT03456076].

Em outubro de 2024, o NICE do Reino Unido recomendou o alectinibe como tratamento adjuvante para adultos no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas em estágio 1B a 3A ALK-positivo.

Sociedade e cultura

Situação regulatória

Alectinibe foi aprovado no Japão em julho de 2014, para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) positivo para gene de fusão ALK, irressecável, avançado ou recorrente.

O alectinibe obteve uma aprovação acelerada da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em dezembro de 2015, para tratar pessoas com CPNPC ALK-positivo avançado cuja doença piorou após, ou que não toleraram, o tratamento com crizotinib (Xalkori).

Recebeu aprovação condicional da Agência Europeia de Medicamentos em fevereiro de 2017, para a mesma indicação. A aprovação foi atualizada de condicional para aprovação total em dezembro de 2017.

Ver também

Referências

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