O selumetinibe,Denominação Comum Internacional comercializado como Koselugo, é um medicamento usado no tratamento da neurofibromatose tipo 1 em pessoas com neurofibromas plexiformes sintomáticos que não podem ser removidos cirurgicamente. É administrado por via oral. As indicações e os limites de idade foram ampliados após a autorização pediátrica inicial.
Os efeitos adversos comuns incluem dor de cabeça, dor abdominal e outros problemas do trato gastrointestinal, fadiga, dores musculares, bem como pele seca e outros problemas de pele.
O selumetinibe foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em abril de 2020 e na União Europeia em junho de 2021. A Food and Drug Administration dos EUA considera-o o primeiro medicamento de sua classe.
Indicações
Selumetinibe é utilizado para o tratamento de neurofibromas em pessoas com neurofibromatose tipo I (NF-1). Esta é uma condição rara e progressiva causada por uma mutação ou falha no gene que codifica a proteína neurofibromina 1. A NF-1 é geralmente diagnosticada na primeira infância e aparece em cerca de uma em cada 3.000 crianças. É caracterizada por alterações na coloração da pele (pigmentação), comprometimentos neurológicos e esqueléticos e risco de desenvolvimento de tumores benignos e malignos ao longo da vida.
É aprovado especificamente para crianças com neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis, que são tumores que envolvem as bainhas nervosas (revestimento ao redor das fibras nervosas) e podem crescer em qualquer parte do corpo, incluindo face, extremidades, áreas ao redor da coluna e profundamente no corpo onde podem afetar órgãos. Entre 30% e 50% das crianças nascidas com NF-1 desenvolvem um ou mais neurofibromas plexiformes.
Em novembro de 2025, o selumetinibe foi aprovado para uso médico nos EUA para adultos com neurofibromatose tipo 1 que apresentam neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis). A Food and Drug Administration dos EUA aprovou anteriormente cápsulas e grânulos de selumetinibe para pessoas com um ano de idade ou mais para esta indicação.
Efeitos adversos
As informações de prescrição dos EUA incluem advertências e precauções para disfunção ventricular esquerda, toxicidade ocular, toxicidade gastrointestinal, toxicidade cutânea, aumento da creatina fosfoquinase, aumento dos níveis de vitamina E e aumento do risco de sangramento (cápsulas de Koselugo) e toxicidade embriofetal. as reações adversas observadas em adultos a receber selumetinibe foram consistentes com o perfil de segurança conhecido do selumetinibe.
O selumetinibe também pode causar efeitos adversos graves, incluindo insuficiência cardíaca (manifestada como diminuição da fração de ejeção ou quando o músculo do ventrículo esquerdo do coração não bombeia tão bem como o normal) e toxicidade ocular (danos agudos e crônicos ao olho), incluindo oclusão da veia da retina, descolamento do epitélio pigmentar da retina e visão prejudicada. O selumetinibe também pode causar aumento da creatinina fosfoquinase (CPK). CPK é uma enzima encontrada no coração, cérebro e músculos esqueléticos. Quando o tecido muscular é danificado, a CPK vaza para o sangue de uma pessoa, o que pode ser um sinal de rabdomiólise (destruição do músculo esquelético devido a lesão muscular direta ou indireta). Além disso, as cápsulas de selumetinibe contêm vitamina E, e os usuários correm um risco aumentado de hemorragia se a sua ingestão diária de vitamina E exceder os limites recomendados ou seguros.
Gravidez
Em estudos com animais, o selumetinibe causou toxicidade embriofetal. A bula recomenda contracepção eficaz durante o tratamento e por uma semana após a última dose para mulheres com potencial reprodutivo e para homens com parceiras que possam engravidar.
Interações
Como se acredita que o selumetinibe seja metabolizado pelas enzimas hepáticas CYP3A4 e CYP2C19, o uso de inibidores moderados a fortes do CYP3A4 (como suco de toranja) e do inibidor do CYP2C19, fluconazol, é desencorajado para pessoas que tomam selumetinibe.
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu o pedido de revisão prioritária do selumetinibe, terapia inovadora e designações de medicamentos órfãos. Foi concedida uma designação de doença pediátrica rara para o tratamento de NF-1 pediátrica, juntamente com um voucher de revisão prioritária de doença pediátrica rara. Em abril de 2020, o selumetinibe foi aprovado pela FDA para o tratamento de crianças com NF-1. É o primeiro medicamento aprovado nos EUA para tratar esta doença rara.
A aprovação foi baseada em um ensaio clínico de crianças que tinham NF-1 e neurofibromas plexiformes inoperáveis (definidos como NP que não poderia ser completamente removido sem risco de morbidade substancial para a criança), conduzido pelo Instituto Nacional do Câncer. Os resultados de eficácia foram provenientes de 50 crianças que receberam a dose recomendada e tiveram avaliações de rotina de alterações no tamanho do tumor e morbidades relacionadas ao tumor durante o estudo. As crianças receberam selumetinibe 25 mg/m2 por via oral duas vezes por dia até à progressão da doença ou até apresentarem reações adversas inaceitáveis. O ensaio clínico mediu a taxa de resposta global (ORR), definida como a percentagem de indivíduos com uma resposta completa e aqueles que experimentaram uma redução superior a 20% no volume NP na ressonância magnética, que foi confirmada numa ressonância magnética subsequente dentro de 3 a 6 meses. A ORR foi de 66% e todos os indivíduos tiveram uma resposta parcial, o que significa que nenhum indivíduo teve desaparecimento completo do tumor. Destes indivíduos, 82% tiveram uma resposta que durou 12 meses ou mais. O ensaio foi conduzido em quatro locais nos Estados Unidos.
Outros resultados clínicos para indivíduos durante o tratamento com selumetinibe incluíram alterações na desfiguração, sintomas e incapacidades funcionais relacionadas com a NP. Embora os tamanhos das amostras de indivíduos avaliados para cada morbidade relacionada à NP (como desfiguração, dor, problemas de força e mobilidade, compressão das vias aéreas, deficiência visual e disfunção da bexiga ou intestino) fossem pequenos, parecia haver uma tendência de melhora nos sintomas relacionados à NP ou nos déficits funcionais durante o tratamento.
A eficácia foi avaliada no KOMET (NCT04924608), um ensaio global, randomizado, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo. Os participantes elegíveis deveriam ter 18 anos de idade ou mais com NF1 e neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis. O neurofibroma plexiforme inoperável foi definido como um neurofibroma plexiforme que não pode ser completamente removido sem risco de morbidade substancial devido ao encapsulamento ou proximidade de estruturas vitais, invasividade ou alta vascularização. Um total de 145 participantes foram randomizados (1:1) para receber selumetinibe ou placebo duas vezes ao dia durante doze ciclos.
Pesquisa
O selumetinibe também demonstrou inibir o crescimento de linhas celulares de melanoma uveal mutadas com GNAQ. Além disso, resultados preliminares sugerem que o tratamento com selumetinibe de pacientes com melanoma uveal pode resultar na redução do tumor como consequência da inibição sustentada da fosforilação de ERK.
Um ensaio de fase II em câncer de pulmão de células não pequenas foi concluído em setembro de 2011. Em junho de 2012, estava em andamento um estudo em tumores com mutações de BRAF.
Em julho de 2015, o selumetinibe foi reprovado num ensaio de Fase III que testou se o medicamento prolongou significativamente a sobrevida dos pacientes num estudo sobre melanoma originado no olho. No ensaio com 152 pacientes, uma combinação de selumetinibe e dacarbazina não conseguiu melhorar a sobrevida livre de progressão em comparação com apenas o medicamento antigo isoladamente.
Em março de 2016, houve outros ensaios de fase III registrados para câncer de tireoide e NSCLC KRAS positivo. A combinação de selumetinibe com quimioterapia melhorou a sobrevida média livre de progressão num ensaio com 510 pacientes com CPNPC avançado com mutação KRAS apenas durante um mês, o que não foi estatisticamente significativo.
Em novembro de 2018, investigadores que trabalharam com tecido de pólipos nasais in vitro demonstraram um efeito sinérgico de regulação negativa da expressão de p-MEK1 e p-ERK1 quando administrado com eritromicina.
↑World Health Organization (2009). «International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN): recommended INN: list 62». WHO Drug Information (em inglês). 23 (3): 261. hdl:10665/74420
↑Gross AM, Wolters PL, Dombi E, Baldwin A, Whitcomb P, Fisher MJ, Weiss B, Kim A, Bornhorst M, Shah AC, Martin S, Roderick MC, Pichard DC, Carbonell A, Paul SM, Therrien J, Kapustina O, Heisey K, Clapp DW, Zhang C, Peer CJ, Figg WD, Smith M, Glod J, Blakeley JO, Steinberg SM, Venzon DJ, Doyle LA, Widemann BC (abril de 2020). «Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas». New England Journal of Medicine (em inglês). 382 (15): 1430–1442. PMC7305659. PMID32187457. doi:10.1056/nejmoa1912735 !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link) !CS1 manut: número-autores (link)
↑Casaluce F, Sgambato A, Maione P, Sacco PC, Santabarbara G, Gridelli C (agosto de 2017). «Selumetinib for the treatment of non-small cell lung cancer». Expert Opinion on Investigational Drugs (em inglês). 26 (8): 973–84. PMID28675058. doi:10.1080/13543784.2017.1351543 !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
