Sotorasibe

Sotorasibe
Classe farmacológicaAgente antineoplásico
Nomes comerciaisLumakras, Lumykras
Vias de administraçãoPor via oral
Classificação gestacional na AustráliaB3
Situação regulatóriaAustrália: S4
Canadá: Sob prescrição
Estados Unidos: Sob prescrição
União Europeia: Sob prescrição
Código ATCL01XX73
Fórmula químicaC30H30F2N6O3
Número CAS2296729-00-3
PubChem137278711
DrugBankDB15569
ChemSpider72380148
UNII2B2VM6UC8G
KEGGD12055
ChEBI178199
Nome IUPAC6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-(1M)-1-[4-methyl-2-(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-4-[(2S)-2- methyl-4-(prop-2-enoyl)piperazin-1-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one
SinônimosAMG 510
InChI1S/C30H30F2N6O3/c1-6-23(40)36-12-13-37(18(5)15-36)28-19-14-21(32)26(24-20(31)8-7-9-22(24)39)34-29(19)38(30(41)35-28)27-17(4)10-11-33-25(27)16(2)3/h6-11,14,16,18,39H,1,12-13,15H2,2-5H3/t18-/m0/s1
Chave InChINXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N
SMILESCC(C)c1nccc(C)c1N2C(=O)N=C(N3CCN(C[C@@H]3C)C(=O)C=C)c4cc(F)c(nc24)c5c(O)cccc5F
Número CAS (forma não especificada)2252403-56-6

O sotorasibe, comercializado como Lumakras e Lumykras, é um medicamento antineoplásico usado no câncer de pulmão de células não pequenas. Inibe a proteína KRAS com a mutação G12C, uma alteração envolvida no crescimento de alguns tumores.

Os efeitos adversos mais comuns incluem diarreia, dores musculoesqueléticas, náuseas, fadiga, danos ao fígado e tosse. As reações adversas mais comuns do sotorasibe usado em combinação com panitumumabe incluem erupção cutânea, pele seca, diarreia, estomatite, fadiga e dor musculoesquelética.

Foi a primeira terapia dirigida a uma mutação de KRAS a obter aprovação regulatória. Mutações de KRAS ocorrem em cerca de 25% dos cânceres de pulmão de células não pequenas, e a variante G12C em aproximadamente 13%. No câncer de pâncreas, mutações no códon 12 são frequentes, mas apenas 1% a 2% dos casos apresentam G12C, o que limita a aplicação desse alvo nessa doença.

O sotorasibe foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em maio de 2021 e na União Europeia em janeiro de 2022. A Food and Drug Administration dos EUA considera-o o primeiro medicamento de sua classe.

Indicações

Nos EUA, o sotorasibe é indicado para o tratamento de adultos com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático com mutação KRAS G12C, conforme determinado por um teste aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), que receberam pelo menos uma terapia sistêmica anterior. Também é indicado, em combinação com panitumumabe, para o tratamento de adultos com câncer colorretal metastático com mutação KRAS G12C, conforme determinado por um teste aprovado pela FDA, que receberam quimioterapia prévia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.

Na UE, o sotorasibe, em monoterapia, é indicado para o tratamento de adultos com câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado com mutação KRAS G12C e que progrediram após pelo menos uma linha anterior de terapêutica sistémica.

Química e Farmacologia

O sotorasibe apresenta atropisomeria. A forma utilizada no medicamento foi selecionada por sua atividade e pelas condições de estabilidade e síntese. Ele forma uma ligação covalente irreversível com o enxofre da cisteína criada pela mutação G12C em KRAS, presente na proteína mutante e ausente nessa posição na forma não mutada.

História

Sotorasibe está sendo desenvolvido pela Amgen. Os ensaios clínicos de fase I foram concluídos em 2020. Em dezembro de 2019, foi aprovado o início dos ensaios clínicos de fase II.

A aprovação inicial foi baseada no CodeBreaK 100, um estudo não randomizado de escalonamento e expansão de dose em pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas e mutação KRAS G12C. A população de eficácia incluiu 124 participantes com progressão após imunoterapia de bloqueio de pontos de controle, quimioterapia à base de platina ou ambos, e a população de segurança incluiu 204. Os desfechos avaliados foram a resposta objetiva e sua duração. A taxa de resposta foi de aproximadamente 36%, e 58% dos participantes que responderam mantiveram a resposta por pelo menos seis meses. O estudo ocorreu em 46 centros de dez países: Austrália, Áustria, Bélgica, Canadá, França, Alemanha, Japão, Coreia do Sul, Suíça e Estados Unidos.

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu o pedido de medicamento órfão sotorasibe, fast track, revisão prioritária e designações de terapia inovadora. A FDA concedeu a aprovação do Lumakras à Amgen Inc. O sotorasibe foi aprovado no âmbito do programa de aprovação acelerada da FDA.

A eficácia do uso de sotorasibe, em combinação com panitumumabe, foi avaliada no CodeBreaK 300 (NCT05198934), um estudo randomizado, aberto e controlado em participantes com câncer colorretal metastático mutado com mutação KRAS G12C que receberam anteriormente quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. As mutações foram identificadas prospectivamente em amostras de tecido tumoral usando o kit QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR. Um total de 160 participantes foram randomizados (1:1:1) para receber sotorasibe 960 mg por via oral uma vez ao dia e panitumumabe 6 mg/kg IV a cada duas semanas, sotorasibe 240 mg por via oral uma vez ao dia e panitumumabe 6 mg/kg IV a cada duas semanas, ou a escolha do investigador de tratamento padrão trifluridina/tipiracil ou regorafenibe.

Sociedade e cultura

Economia

Na introdução, nos Estados Unidos, o sotorasibe custa 17.900 dólares por mês.

Situação regulatória

Em maio de 2021, o sotorasibe foi aprovado no âmbito do programa de aprovação acelerada da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Em novembro de 2021, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano da Agência Europeia de Medicamentos adotou um parecer positivo, recomendando a concessão de uma autorização condicional de introdução no mercado para o medicamento Lumykras, destinado ao tratamento de pessoas com câncer do pulmão de células não pequenas com mutação KRAS G12C. O requerente deste medicamento é a Amgen Europe B.V. Sotorasibe foi aprovado para uso médico na União Europeia em janeiro de 2022.

Em janeiro de 2025, a FDA aprovou o sotorasibe, em combinação com panitumumabe, para o tratamento de adultos com câncer colorretal metastático com mutação KRAS G12C, conforme determinado por um teste aprovado pela FDA, que receberam quimioterapia prévia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.

Nomes

Sotorasibe é o nome não proprietário internacional.

Pesquisa

Num ensaio aleatorizado de fase III, o sotorasibe foi comparado com docetaxel em 345 pacientes com câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC) com mutação KRAS G12C previamente tratados com quimioterapia prévia à base de platina e um inibidor de PD-1 ou PD-L1. O estudo demonstrou uma melhoria na sobrevida livre de progressão do sotorasibe (960 mg por dia), em comparação com o docetaxel (sobrevida livre de progressão mediana de 5,6 meses vs 4,5 meses; razão de riscos 0,66; p=0,0017). A taxa de resposta radiográfica para o sotorasibe foi de 28,1% em comparação com a taxa de resposta de 13,2% para o docetaxel. A sobrevida global não foi diferente entre sotorasibe e docetaxel. Numa reunião do Comitê Consultivo de Medicamentos Oncológicos da FDA, a equipe da FDA fez comentários sobre o desenho e a condução do estudo que levantaram preocupações sobre a validade das conclusões deste estudo.

Sotorasibe foi preparado como uma dispersão sólida amorfa com pelo menos um polímero, combinado com pós por meio de mistura acústica ressonante, para uso em comprimidos. Este método demonstrou resultar em uma quantidade apropriada de medicamento em um teste de dissolução.

Ver também

Referências

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Leitura adicional

Ligações externas

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