Anagrelida

Anagrelida
Nomes comerciaisAgrylin
Vias de administraçãoPor via oral
MetabolismoFígado, parcialmente através do CYP1A2
Meia-vida de eliminação1,3 horas
ExcreçãoUrina (<1%)
Classificação gestacional na AustráliaB3
Situação regulatóriaAustrália: S4
Canadá: Sob prescrição
Reino Unido: POM
Estados Unidos: Sob prescrição
União Europeia: Sob prescrição
Código ATCL01XX35
Fórmula químicaC10H7Cl2N3O
Número CAS68475-42-3
PubChem2182
DrugBankDB00261
ChemSpider2097
IUPHAR7114
UNIIK9X45X0051
KEGGD07455
ChEBI142290
ChEMBL760
Nome IUPAC6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo
(2,1-b)quinazolin-2(3H)-one
InChI1S/C10H7Cl2N3O/c11-6-1-2-7-5(9(6)12)3-15-4-8(16)14-10(15)13-7/h1-2H,3-4H2,(H,13,14,16)
Chave InChIOTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N
SMILESO=C1NC2=Nc3c(CN2C1)c(Cl)c(cc3)Cl

A anagrelida, comercializada como Agrylin, Xagrid e Thromboreductin, é usada para reduzir a produção de plaquetas na trombocitemia essencial. Também foi empregada em outras doenças mieloproliferativas, incluindo a leucemia mieloide crônica.

A formulação de liberação controlada GALE-401 foi investigada pela Galena Biopharma para a trombocitemia essencial.

Indicações

Anagrelida é utilizada para tratar trombocitose essencial, principalmente quando o tratamento atual do paciente é insuficiente. Pacientes com trombocitose essencial adequados para anagrelida geralmente apresentam um ou mais dos seguintes fatores:

De acordo com um ensaio randomizado do Medical Research Council de 2005, a combinação de hidroxiureia com aspirina é superior à combinação de anagrelida e aspirina para o tratamento inicial da trombocitose essencial. O braço da hidroxiureia apresentou menor probabilidade de mielofibrose, trombose arterial e sangramento, mas apresentou uma taxa ligeiramente maior de trombose venosa. A anagrelida pode ser útil em momentos em que a hidroxiureia se mostra ineficaz.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos comuns são dor de cabeça, diarreia, fraqueza/fadiga incomum, perda de cabelo e náusea.

O mesmo ensaio MRC mencionado acima também analisou os efeitos da anagrelida na fibrose da medula óssea, uma característica comum em pacientes com mielofibrose. O uso de anagrelida foi associado a um rápido aumento no grau de deposição de reticulina (mecanismo pelo qual ocorre a fibrose), quando comparado àqueles em que foi usada hidroxiureia. Sabe-se que pacientes com condições mieloproliferativas apresentam um curso muito lento e um tanto variável de aumento da fibrose medular. Esta tendência pode ser acelerada pela anagrelida. Este aumento na fibrose parecia estar ligado a uma queda na hemoglobina à medida que progredia. A interrupção da anagrelida (e a mudança dos pacientes para hidroxiureia) pareceu reverter o grau de fibrose medular. Assim, os pacientes que tomam anagrelida podem precisar ser monitorados periodicamente quanto aos escores de reticulina medular, especialmente se a anemia se desenvolver ou se tornar mais pronunciada se estiver presente inicialmente.

Os efeitos adversos menos comuns incluem: insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, cardiomiopatia, cardiomegalia, bloqueio cardíaco completo, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, pericardite, infiltrados pulmonares, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, pancreatite, ulceração gástrica/duodenal, insuficiência/insuficiência renal e convulsão.

Devido a estas questões, a anagrelida geralmente não deve ser considerada como terapia de primeira linha para trombocitose essencial.

Mecanismo de ação

A anagrelida reduz a produção de plaquetas ao interferir na maturação dos megacariócitos. O mecanismo completo não foi esclarecido. Ela também inibe a fosfodiesterase III, e foram estudados efeitos sobre a fosfolipase A2.

Síntese

Síntese 1Síntese 2

A condensação do cloreto de benzila 1 com éster etílico de glicina dá o produto alquilado 2. A redução do grupo nitro leva à anilina e a reação deste com brometo de cianogênio possivelmente dá a cianamida 3 como intermediário inicial. A adição do alifático levaria então à formação do anel quinazolina (4). A formação de amida entre a imida recém-formada e o éster serviria então para formar o anel imidazolona, quaisquer que sejam os detalhes da sequência, obtém-se anagrelida (5).

Ver também

Referências

  1. ↑ «Prescription medicines: registration of new generic medicines and biosimilar medicines, 2017». Therapeutic Goods Administration (TGA) (em inglês). 21 de junho de 2022. Consultado em 30 de março de 2024
  2. ↑ Voglová J, Maisnar V, Beránek M, Chrobák L (2006). «[Combination of imatinib and anagrelide in treatment of chronic myeloid leukemia in blastic phase]». Vnitr̆ní Lékar̆ství (em checo). 52 (9): 819–22. PMID 17091608
  3. ↑ «Anagrelide Monograph for Professionals». Drugs.com (em inglês). Consultado em 14 de janeiro de 2022. Cópia arquivada em 25 de fevereiro de 2021 Versão arquivada
  4. ↑ «9. Blood and nutrition: platelet disorders». BNF 85: March-September 2023 (em inglês). [S.l.]: BMJ Group and the Pharmaceutical Press. 2023. p. 1140. ISBN 978-0857114587
  5. ↑ «Anagrelide». LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury (em inglês). National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2012. Consultado em 14 de janeiro de 2022. Cópia arquivada em 8 de agosto de 2022
  6. ↑ «DailyMed - ANAGRELIDE capsule». dailymed.nlm.nih.gov (em inglês). Consultado em 14 de janeiro de 2022. Cópia arquivada em 24 de março de 2021 Versão arquivada
  7. ↑ «Xagrid» (em inglês). Consultado em 14 de janeiro de 2022. Cópia arquivada em 6 de maio de 2021 Versão arquivada
  8. ↑ «Galena Biopharma Confirms Regulatory Pathway for GALE-401 (Anagrelide Controlled Release)». Galena Biopharma, Inc. (em inglês). 28 de dezembro de 2016 – via globenewswire.com
  9. 1 2 Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, Wilkins BS, van der Walt JD, Reilly JT, Grigg AP, Revell P, Woodcock BE, Green AR (julho de 2005). «Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia». The New England Journal of Medicine (em inglês). 353 (1): 33–45. PMID 16000354. doi:10.1056/NEJMoa043800Acessível livremente
  10. ↑ Reilly JT (fevereiro de 2009). «Anagrelide for the treatment of essential thrombocythemia: a survey among European hematologists/oncologists». Hematology (em inglês). 14 (1): 1–10. PMID 19154658. doi:10.1179/102453309X385115
  11. ↑ Brière JB (janeiro de 2007). «Essential thrombocythemia». Orphanet Journal of Rare Diseases (em inglês). 2 (1). PMC 1781427Acessível livremente. PMID 17210076. doi:10.1186/1750-1172-2-3Acessível livremente. Artigo 3
  12. ↑ Campbell PJ, Bareford D, Erber WN; et al. (junho de 2009). «Reticulin accumulation in essential thrombocythemia: prognostic significance and relationship to therapy». J. Clin. Oncol. (em inglês). 27 (18): 2991–9. PMC 3398138Acessível livremente. PMID 19364963. doi:10.1200/JCO.2008.20.3174
  13. ↑ Petrides PE (2006). «Anagrelide: what was new in 2004 and 2005?». Semin. Thromb. Hemost. (em inglês). 32 (4 Pt 2): 399–408. PMID 16810615. doi:10.1055/s-2006-942760
  14. ↑ Jones GH, Venuti MC, Alvarez R, Bruno JJ, Berks AH, Prince A (fevereiro de 1987). «Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase. 1. Analogues of cilostamide and anagrelide». J. Med. Chem. (em inglês). 30 (2): 295–303. PMID 3027338. doi:10.1021/jm00385a011
  15. ↑ Harrison CN, Bareford D, Butt N; et al. (maio de 2010). «Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis». Br. J. Haematol. (em inglês). 149 (3): 352–75. PMID 20331456. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08122.xAcessível livremente
  16. ↑ «Xagrid: informação do medicamento» (PDF). Consultado em 13 de outubro de 2026
  17. ↑ US 3932407, Beverung WN, Partyka A, emitido em 13 de janeiro de 1976; US RE31617, emitido em 26 de junho de 1984; T. A. Jenks et al., Patente US 4146718 (1976, 1984, 1979 all to Bristol-Myers Squibb).
  18. ↑ Yamaguchi H, Ishikawa F (1981). «Synthesis and reactions of 2-chloro-3,4-dihydrothienopyrimidines and -quinazolines». Journal of Heterocyclic Chemistry (em inglês). 18: 67–70. doi:10.1002/jhet.5570180114

Ligações externas

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