Usos médicos
A pegaspargase é indicada, como parte de um esquema de quimioterapia com vários medicamentos, para o tratamento de primeira linha da leucemia linfoblástica aguda em crianças e adultos, e para pacientes com essa leucemia que tiveram reação alérgica às formas nativas da L-asparaginase. É aplicada no músculo ou na veia, com intervalo mínimo de 14 dias entre as doses. A dose é de 2 500 UI/m² para pacientes de até 21 anos e de 2 000 UI/m² para adultos mais velhos.
Num ensaio clínico do Children's Cancer Group com 118 crianças com leucemia linfoblástica aguda de risco padrão, a pegaspargase foi comparada à asparaginase nativa de Escherichia coli. Com a pegaspargase, os linfoblastos desapareceram mais depressa da medula óssea e a atividade da enzima durou mais. Na primeira fase de intensificação tardia, apenas 2% dos pacientes tratados com pegaspargase tinham níveis altos de anticorpos contra a enzima, contra 26% dos tratados com a forma nativa. Os efeitos adversos, as infecções e as internações foram semelhantes nos dois grupos.
Efeitos adversos
A pegaspargase é contraindicada em pessoas com história de reação alérgica grave a ela, de trombose grave ou de pancreatite em tratamento anterior com L-asparaginase, ou de hemorragia grave associada à L-asparaginase.
Os principais riscos são:
- Reações alérgicas: podem ocorrer anafilaxia e reações graves de hipersensibilidade, com risco maior em quem já reagiu à asparaginase de E. coli. Recomenda-se medicação prévia e observação por uma hora após a aplicação.
- Trombose: podem ocorrer eventos trombóticos graves, inclusive trombose do seio sagital.
- Pancreatite: houve casos de pancreatite hemorrágica ou necrosante, alguns fatais.
- Intolerância à glicose: às vezes irreversível; a glicose deve ser monitorada.
- Toxicidade hepática: inclusive casos graves e fatais de doença veno-oclusiva hepática.
Os efeitos adversos graves mais comuns (acima de 5%) são queda da albumina, aumento das enzimas do fígado, neutropenia febril, aumento dos triglicerídeos e da glicose no sangue, aumento da bilirrubina, pancreatite, alterações da coagulação, eventos trombóticos, hipersensibilidade, sepse e infecções.
Farmacologia
Mecanismo de ação
A L-asparaginase é uma enzima que converte o aminoácido asparagina em ácido aspártico e amônia. As células leucêmicas que produzem pouca asparagina sintetase não conseguem fabricar asparagina em quantidade suficiente e dependem da asparagina do sangue. Ao esgotar a asparagina do plasma, a pegaspargase leva essas células à morte.
Estrutura
A pegaspargase é um conjugado de monometoxipolietilenoglicol (mPEG) com a L-asparaginase de E. coli, uma enzima formada por quatro subunidades iguais de 34,5 kDa. Cerca de 69 a 82 moléculas de mPEG, cada uma com cerca de 5 kDa, ficam ligadas à enzima.
Farmacocinética
Depois de uma injeção no músculo, a atividade máxima no sangue é atingida por volta do quinto dia. A biodisponibilidade relativa da via intramuscular é de 82% na primeira dose e de 98% nas doses seguintes. A meia-vida de eliminação é de cerca de 5,8 dias após a injeção no músculo e de 5,3 dias após a infusão na veia. Num estudo com pacientes com leucemia linfoblástica aguda de alto risco, depois de uma dose de 2 500 UI/m² na veia, a asparagina do plasma ficou abaixo do limite de detecção por pelo menos 11 dias.
