Hidroxicarbamida

Hidroxicarbamida
Nomes comerciais	Droxia, Hydrea, Siklos, Xromi, Mylocel, outras
Vias de administração	Por via oral
Metabolismo	Fígado (para CO2 e uréia)
Meia-vida de eliminação	2-4 horas
Excreção	Rim e pulmões
Classificação gestacional na Austrália	D
Situação regulatória	Austrália: S4 Canadá: Sob prescrição Reino Unido: POM Estados Unidos: Sob prescrição União Europeia: Sob prescrição
Código ATC	L01XX05
Fórmula química	CH4N2O2
Número CAS	127-07-1
PubChem	3657
DrugBank	DB01005
ChemSpider	3530
IUPHAR	6822
UNII	X6Q56QN5QC
KEGG	D00341
ChEBI	44423
ChEMBL	467
Nome IUPAC	Hydroxyurea
Ponto de fusão	133 a 136 °C
InChI	1S/CH4N2O2/c2-1(4)3-5/h5H,(H3,2,3,4)
Chave InChI	VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N
SMILES	O=C(N)NO
NIAID ChemDB	006310

A hidroxicarbamida, também conhecida como hidroxiureia, é um medicamento antimetabólito usado na doença falciforme, trombocitemia essencial, leucemia mieloide crônica, policitemia vera e câncer cervical. Na doença falciforme, aumenta a hemoglobina fetal e diminui o número de crises. É tomado por via oral.

Os efeitos adversos comuns incluem supressão da medula óssea, febre, perda de apetite, problemas psiquiátricos, falta de ar e dores de cabeça. Também existe a preocupação de que aumente o risco de câncer posterior. O uso durante a gravidez é geralmente prejudicial ao feto. A hidroxicarbamida faz parte da família de medicamentos antineoplásicos. Acredita-se que funciona bloqueando a produção de DNA.

A hidroxicarbamida foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 1967. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde. A hidroxicarbamida está disponível como medicamento genérico.

Indicações

A hidroxicarbamida é utilizada para as seguintes indicações:

• Doença mieloproliferativa (principalmente trombocitemia essencial e policitemia vera). Verificou-se que é superior à anagrelida no controle do TE.

• Doença falciforme (aumenta a produção de hemoglobina fetal que interfere na polimerização da hemoglobina, bem como reduz os glóbulos brancos que contribuem para o estado inflamatório geral em pacientes com anemia falciforme).

• Tratamento de segunda linha para psoríase (retarda a rápida divisão das células da pele)

• Mastocitose sistêmica com neoplasia hematológica associada (SM-AHN) (A utilidade no tratamento de SM-AHN com hidroxicarbamida decorre de sua atividade mielossupressora, mas não exibe qualquer atividade seletiva anti-mastócitos)

• Leucemia mieloide crônica (em grande parte substituída pelo imatinibe, mas ainda em uso por sua relação custo-benefício)

Efeitos adversos

Os efeitos adversos relatados são: reações neurológicas (por exemplo, dor de cabeça, tontura, sonolência, desorientação, alucinações e convulsões), náusea, vômito, diarreia, constipação, mucosite, anorexia, estomatite, toxicidade da medula óssea (toxicidade limitante da dose; pode levar de 7 a 21 dias para se recuperar após a descontinuação do medicamento), anemia megaloblástica, trombocitopenia, sangramento, hemorragia, ulceração gastrointestinal e perfuração, imunossupressão, leucopenia, alopecia (queda de cabelo), erupções cutâneas (por exemplo, erupção maculopapular), eritema, prurido, vesicação ou irritação da pele e membranas mucosas, edema pulmonar, enzimas hepáticas anormais, creatinina e nitrogênio ureico no sangue.

Devido ao seu efeito negativo na medula óssea, é vital o monitoramento regular do hemograma completo, bem como a resposta precoce a possíveis infecções. Além disso, a função renal, o ácido úrico e os eletrólitos, bem como as enzimas hepáticas, são comumente verificados. Além disso, por conta disso, seu uso em pessoas com leucopenia, trombocitopenia ou anemia grave é contraindicado.

A hidroxicarbamida tem sido utilizada principalmente para o tratamento de doenças mieloproliferativas, que apresentam risco inerente de transformação em leucemia mieloide aguda. Há uma preocupação de longa data de que a própria hidroxicarbamida apresente um risco de leucemia, mas grandes estudos demonstraram que o risco está ausente ou é muito pequeno. No entanto, tem sido uma barreira para a sua utilização mais ampla em pacientes com doença falciforme.

Mecanismo de ação

A hidroxicarbamida diminui a produção de desoxirribonucleotídeos por meio da inibição da enzima ribonucleotídeo redutase, eliminando os radicais livres de tirosil, pois eles estão envolvidos na redução de nucleosídeos difosfatos (NDPs). Além disso, a hidroxicarbamida causa a produção de espécies reativas de oxigênio nas células, levando à desmontagem das enzimas replicativas da DNA polimerase e interrompendo a replicação do DNA.

No tratamento da anemia falciforme, a hidroxicarbamida aumenta a concentração de hemoglobina fetal. O mecanismo preciso de ação ainda não está claro, mas parece que a hidroxicarbamida aumenta os níveis de óxido nítrico, causando a ativação da guanilil ciclase solúvel com um aumento resultante no GMP cíclico e a ativação da expressão do gene da globina gama e subsequente síntese da cadeia gama necessária para a produção de hemoglobina fetal (HbF) (que não polimeriza e deforma os glóbulos vermelhos como a HbS mutada, responsável pela doença falciforme). Os glóbulos vermelhos adultos contendo mais de 1% de HbF são denominados células F. Essas células são descendentes de um pequeno conjunto de precursores eritroides comprometidos imaturos (BFU-e) que retêm a capacidade de produzir HbF. A hidroxiureia também suprime a produção de granulócitos na medula óssea, que tem um efeito imunossupressor moderado, particularmente em locais vasculares onde as células falciformes obstruíram o fluxo sanguíneo.

Ocorrência natural

A hidroxiureia foi relatada como endógena no plasma sanguíneo humano em concentrações de aproximadamente 30 a 200 ng/ml.

Química

A hidroxiureia foi sintetizada em 1869 por Dresler e Stein, pela reação de cloridrato de hidroxilamina com cianato de potássio. Durante mais de cinquenta anos, recebeu pouca atenção, até ser examinada em pesquisas sobre a toxicidade de metabólitos proteicos. Suas propriedades levaram à investigação como medicamento para doenças hematológicas, incluindo a doença falciforme.

A hidroxiureia pode ser preparada pela reação de cianato de cálcio com nitrato de hidroxilamina em etanol absoluto ou pela reação de um sal de cianato com cloridrato de hidroxilamina em solução aquosa. Outro procedimento utiliza uma resina de troca aniônica de amônio quaternário, convertida da forma cloreto à forma cianato com cianato de sódio. A reação dessa resina com cloridrato de hidroxilamina produz hidroxiureia. O procedimento com resina foi apresentado em uma patente de Peter Joseph Graham publicada em 1955.

Farmacologia

A hidroxiureia é um antimetabólito da ureia substituída por monohidroxila (hidroxicarbamato). Semelhante a outros medicamentos antineoplásico antimetabólitos, ele atua interrompendo o processo de replicação do DNA de divisão das células cancerígenas no corpo. A hidroxiureia inibe seletivamente a ribonucleosídeo difosfato redutase, uma enzima necessária para converter os ribonucleosídeos difosfatos em desoxirribonucleosídeos difosfatos, evitando assim que as células saiam da fase G1/S do ciclo celular. Este agente também exibe atividade radiossensibilizante, mantendo as células na fase G1 sensível à radiação e interferindo no reparo do DNA.

A investigação bioquímica explorou o seu papel como inibidor da replicação do ADN, que causa depleção de desoxirribonucleótidos e resulta em quebras da cadeia dupla do ADN perto dos garfos de replicação (ver reparação do ADN). O reparo do DNA danificado por produtos químicos ou irradiação também é inibido pela hidroxiureia, oferecendo sinergia potencial entre a hidroxiureia e a radiação ou agentes alquilantes.

A hidroxiureia tem muitas aplicações farmacológicas no sistema de classificação Medical Subject Headings:

• Agentes antineoplásicos - Substâncias que inibem ou previnem a proliferação de neoplasias.

• Agentes antifalciformes - Agentes utilizados para prevenir ou reverter os eventos patológicos que levam à falcização de eritrócitos em condições falciformes.

• Inibidores da síntese de ácidos nucleicos - Compostos que inibem a produção celular de DNA ou RNA.

• Inibidores enzimáticos - Compostos ou agentes que se combinam com uma enzima de forma a impedir a combinação normal substrato-enzima e a reação catalítica.

• Inibidores do CYP2D6 do citocromo P-450 - Agentes que inibem uma das enzimas mais importantes envolvidas no metabolismo dos xenobióticos no organismo, o CYP2D6, um membro do sistema de oxidase mista do citocromo P450.

Sociedade e cultura

Ver também

• Farmacologia, estudo da ação dos medicamentos
• Farmacocinética, absorção, distribuição e eliminação das substâncias
• Ensaio clínico, avaliação de tratamentos em participantes humanos

Referências

Ligações externas

O Commons possui uma categoria com imagens e outros ficheiros sobre Hidroxicarbamida

• Portal da medicina
• Portal da farmácia
• Portal da química